Алкаптонурія - NORD (Національна організація з рідкісних розладів)

Алкаптонурія

NORD з вдячністю висловлює Венді Дж. Інтрон, доктор медичних наук, Національний науково-дослідний інститут геному людини Національних інститутів охорони здоров'я за допомогу у підготовці цього звіту.

організація

Синоніми алкаптонурії

Загальна дискусія

Алкаптонурія - рідкісне генетичне порушення обміну речовин, що характеризується накопиченням гомогентизинової кислоти в організмі. У постраждалих людей недостатньо функціональних рівнів ферменту, необхідного для розщеплення гомогентизинової кислоти. У постраждалих людей може спостерігатися темна сеча або сеча, яка стає чорною під впливом повітря. Однак ця зміна може не відбуватися протягом декількох годин після сечовипускання і часто залишається непоміченою. Окрім темної сечі, яка присутня в дитинстві, у постраждалих людей, як правило, не розвиваються симптоми (безсимптомні) протягом дитинства або дитинства, і вони часто не знають про свій стан до повноліття. У уражених осіб з часом розвивається охроноз, який є синювато-чорним забарвленням сполучної та іншої тканини в організмі. У постраждалих осіб може розвинутися зміна кольору шкіри, що лежить над хрящем у тілі, наприклад, над частиною зовнішнього вуха. У деяких випадках білки очей (склери) також можуть втратити колір. У зрілому віці у постраждалих людей також розвивається прогресуючий артрит хребта та великих суглобів. Ген HGD кодує фермент, необхідний для розщеплення гомогентизинової кислоти. Мутації гена HGD викликають алкаптонурію.

Ознаки та симптоми

Алкаптонурія - це генетичний розлад, і сеча, яка темніє, присутня з народження. Однак додаткові симптоми зазвичай не проявляються до зрілого віку. Симптоми, як правило, повільно прогресують. Сеча людей з алкаптонурією може бути аномально темною або вона може почорніти при тривалому перебуванні в повітрі. Однак, оскільки ця зміна часто займає кілька годин, вона часто залишається непоміченою. Під час дитинства підгузники можуть бути забарвлені в чорний колір (від впливу сечі на повітря), хоча це часто пропускають або ігнорують.

Перші помітні ознаки та симптоми алкаптонурії зазвичай не розвиваються приблизно до 30-річного віку і зумовлені хронічним накопиченням гомогентизинової кислоти в сполучній тканині, особливо хрящі. У уражених осіб розвивається стан, який називається охронозом, при якому сполучна тканина, така як хрящ, стає синьою, сірою або чорною через хронічне накопичення гомогентизинової кислоти. У багатьох людей хрящ у вусі може стати потовщеним, неправильним і знебарвленим синім, сірим або чорним. Згодом це зміна кольору може виявитися на шкірі, що перекриває хрящ. У багатьох випадках білки очей (склери) також забарвлюються. Однак ця пігментація не заважає зору.

На додаток до хряща, гомогентизова кислота накопичується в інших сполучних тканинах, включаючи сухожилля і зв’язки і навіть кістку. З часом уражена тканина стає знебарвленою, ламкою і слабкою. У уражених осіб можуть розвинутися відхилення, що зачіпають сухожилля, включаючи потовщені ахіллові сухожилля та запалення сухожиль (тендиніт). Уражені сухожилля та зв’язки можуть бути особливо сприйнятливими до розриву. Згодом на перекритій шкірі може стати помітним зміна кольору сухожиль.

Тривала алкаптонурія призводить до хронічного болю та запалення суглобів (артрит), особливо в хребті та великих суглобах (охронотична артропатія). Артрит може бути важким та інвалідизуючим. Біль у попереку та скутість - загальні симптоми, які іноді спостерігаються до 30 років. Диски між хребцями сплющуються та звапнюються. Врешті-решт, хребці або інші кістки можуть зростись, що спричиняє жорсткість або нерухомість уражених суглобів (анкілоз). Ураження хребта може призвести до аномального викривлення хребта назовні, що спричиняє згинання спини (кіфоз) та втрату висоти. Зазвичай страждають також стегна, коліна і плечі. Рухливість суглобів зазвичай зменшується, і також може спостерігатися накопичення рідини в уражених суглобах (випоти). Аномалії суглобів прогресують і можуть з часом вимагати заміни суглоба. Захворювання суглобів при алкаптонурії, як правило, починаються раніше і прогресують швидше у чоловіків, ніж у жінок.

Рідше додаткові симптоми можуть виникати при алкаптонурії. Хоча ці симптоми виникають рідше, ніж основні симптоми алкаптонурії, вони виникають частіше, ніж можна було б очікувати у загальної популяції. До таких симптомів належать камені в нирках, які розвиваються у 50 відсотків уражених осіб старше 64 років. У чоловіків з алкаптонурією також можуть розвиватися камені в простаті. Проходження цих чорних каменів може бути надзвичайно болючим.

У деяких людей захворювання серця може розвинутися через накопичення гомогентизинової кислоти в аортальних або мітральних клапанах. Це скупчення викликає потовщення клапанів і звуження (стеноз) отворів клапанів. Іноді звуження буває досить сильним, тому аортальний клапан потребує заміни. Аортальний клапан з'єднує нижню ліву камеру (основну насосну камеру) серця з аортою (основною артерією тіла). Мітральний клапан розташований між лівою верхньою і лівою нижньою камерами серця. У постраждалих осіб може розвинутися кальцифікація клапанів та/або зворотний потік крові назад через уражені клапани (регургітація), що може призвести до зменшення кровотоку в організмі. Також може статися розширення (розширення) аорти. У деяких випадках може також відбутися кальцифікація дрібних судин, що постачають кров і кисень до серця (коронарних судин).

Алкаптонурія не спричиняє затримки розвитку або когнітивних порушень і, схоже, не впливає на тривалість життя. Однак можуть розвинутися хронічні болі та проблеми з рухливістю.

Причини

Алкаптонурія спричинена мутацією гена гомогенізату 1,2-діоксигенази (HGD). Ген HGD містить інструкції щодо створення (кодування) ферменту, відомого як гомогенізат 1,2-діоксигеназа. Цей фермент необхідний для розщеплення гомогентизинової кислоти. Мутації гена HGD призводять до дефіцитних рівнів функціональної гомогенізати 1,2-діоксигенази, що, в свою чергу, призводить до надлишкового рівня гомогентизинової кислоти. Хоча гомогентизова кислота швидко виводиться з організму нирками, вона також повільно накопичується в різних тканинах тіла, особливо сполучній тканині, такій як хрящ. З часом (рідше до дорослого віку) він з часом змінює колір ураженої тканини на блакитний чи чорний шифер. Тривале хронічне накопичення гомогентизинової кислоти з часом послаблює і пошкоджує уражену тканину і призводить до багатьох характерних симптомів алкаптонурії.

Алкаптонурія успадковується як аутосомно-рецесивна ознака. Рецесивні генетичні порушення виникають, коли особа успадковує один і той же аномальний ген за тією ж ознакою від кожного з батьків. Якщо людина отримує один нормальний ген та один ген для захворювання, людина буде носієм захворювання, але зазвичай не проявляє симптомів. Ризик для двох батьків-носіїв передати дефектний ген і, отже, мати уражену дитину становить 25 відсотків з кожною вагітністю. Ризик мати дитину, яка є носієм, як батьки, становить 50 відсотків при кожній вагітності. Шанс для дитини отримати нормальні гени від обох батьків і бути генетично нормальним для цієї особливості становить 25 відсотків. Ризик однаковий для чоловіків та жінок.

Постраждале населення

Алкаптонурія вражає чоловіків і жінок однаковою кількістю, хоча симптоми, як правило, розвиваються швидше і посилюються у чоловіків. У медичній літературі повідомляється про понад 1000 постраждалих осіб. Точна частота алкаптонурії невідома. В США, за оцінками, це трапляється в 1 з 250 000-1 000 000 живонароджених. Алкаптонурія зареєстрована у всіх етнічних груп. Області з підвищеною частотою розладу були виявлені у Словаччині, Домініканській Республіці та Німеччині.