Аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 проти індукованого антипсихотиками ваги потенційного фізіологічного
Анотація
Передумови
Індукований антипсихотиками набір ваги є основною невирішеною клінічною проблемою, яка в кінцевому підсумку може бути пов'язана зі зменшенням тривалості життя на 25 років. Надмірна вага пов’язана з погіршенням роботи мозку, зниженням когнітивних функцій та низькою якістю життя - фактори, які вже скомпрометовані у пацієнтів із шизофренією із нормальною вагою.
Тут ми окреслимо сучасні стратегії боротьби із збільшенням ваги, спричиненої антипсихотиками, та описуємо периферичні та мозкові ефекти гормону кишечника глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Більше того, ми враховуємо подібність змін мозку між шизофренією та пацієнтами із зайвою вагою.
Обговорення
Поточні втручання проти індукованого антипсихотиком збільшення ваги не сприяють значній і тривалій втраті ваги. Аналоги GLP-1, що застосовуються при лікуванні діабету 2 типу, пов’язані зі значним і стійким зниженням ваги у пацієнтів із зайвою вагою. Обговорюються потенційні ефекти лікування хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиками вагою за допомогою аналогів GLP-1.
Висновки
Ми припускаємо, що допоміжне лікування аналогами GLP-1 може стати новим способом лікування та запобігання метаболічним та церебральним дефіцитам у хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиками збільшенням маси тіла. Клінічні дослідження на підтримку цієї ідеї є вкрай необхідними.
Передумови
Шизофренія - важке та неоднорідне захворювання мозку з поширеністю приблизно 0,5% у світовій популяції [1]. Антипсихотики становлять наріжний камінь у лікуванні шизофренії. У той же час значна частина надлишкової смертності у хворих на шизофренію може бути пов’язана з метаболічними побічними ефектами, спричиненими антипсихотиками [2]. Поширеність надмірної ваги (індекс маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м 2) та ожиріння (ІМТ ≥30 кг/м 2) оцінюється приблизно у 60% серед хворих на шизофренію [3] порівняно з менш ніж 20-30% у загальній популяції [4–7]. Відповідно, пацієнти з шизофренією можуть втратити 25 і більше років тривалості життя, причому більшість цього надлишку при передчасних смертях пояснюються серцево-судинними захворюваннями, пов’язаними з ожирінням, а не суїцидом [2, 8].
Генетичні та екологічні фактори сприяють цьому вираженому супутньому захворюванню між шизофренією та надмірною вагою [9, 10]. Серед останніх основну роль відіграють антипсихотичні препарати та, особливо, антипсихотики другого покоління (СГА) [11, 12]. Зокрема, клозапін та оланзапін пов’язані з надмірним збільшенням ваги (до 2 кг на місяць) [13, 14], але також на метаболізм глюкози та ліпідів впливає в різній мірі [15, 16]. Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), яка є загальновідомим ускладненням ожиріння, також може бути можливим побічним ефектом антипсихотичного медикаментозного лікування, і велика поширеність НАЖХП спостерігається у хворих на шизофренію [16]. Таким чином, в сучасних клінічних умовах оптимальне антипсихотичне лікування часто порушується через індуковану антипсихотиками вагу та "дисметаболізм".
Ожиріння вважається найважливішим фактором ризику розвитку дисліпідемії, діабету, серцево-судинних захворювань і, нарешті, передчасної смерті [17]. Також ожиріння асоціюється зі стигматизацією та порушеною якістю життя [18, 19]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, шизофренія є однією із семи найбільш інвалідних захворювань, що вимірюється в “роках, прожитих з інвалідністю” серед віку від 15 до 44 років, тоді як діабет - номер 20 [20]. Супутня захворюваність між шизофренією та ожирінням, ймовірно, ще більше погіршить якість життя та скоротить тривалість життя. Більше того, медичні витрати на людей із ожирінням (без супутньої психічної захворюваності) на 30% вищі, ніж у осіб із нормальною вагою [21]. Відповідно, ініціативи зі сприяння здоровій вазі також матимуть економічну користь для здоров’я [22].
Наступний розділ починається з викладу сучасних стратегій проти набору ваги, спричиненого антипсихотиками, та опису як периферичних, так і церебральних ефектів гормону кишечника глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Далі ми враховуємо схожість змін мозку між шизофренією [23] та пацієнтами із зайвою вагою [24]. Нарешті, ми пропонуємо, щоб допоміжне лікування аналогом GLP-1 обіцяло новий метод лікування метаболічних та мозкових дефіцитів у хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиком збільшенням маси тіла.
Обговорення
Поточні втручання проти набору ваги, спричиненого антипсихотиками
Примітно, що всі поточні втручання в кращому випадку є нейтральними до ваги. Це так, тому що втручання із зменшення ваги може маскувати чистий приріст ваги (наприклад, повідомлена втрата ваги на 4 кг може базуватися на прирості ваги на 2 кг у групі втручання порівняно із збільшенням ваги на 6 кг у групі плацебо [28]). Абсолютна, контрольована плацебо втрата ваги була досягнута лише за допомогою ресурсоємних втручань, що включають суворі дієти та інтенсивні фізичні тренування серед госпіталізованих пацієнтів [29] або протягом коротких періодів лікування (≤12 тижнів) [30].
У загальній популяції лікування ожиріння часто включає поєднання дієти, фізичних вправ, зміни режиму дня та прийому ліків [31]. В даний час орлістат (інгібітор ліпази), сибутрамін (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) та симпатоміметики є єдиними схваленими препаратами із зазначенням ожиріння [32]. Баріатрична хірургія (наприклад, шлунковий шунтування) є єдиним найбільш ефективним способом досягнення тривалої втрати ваги. Однак це втручання не позбавлене ризику і, отже, показано лише окремим пацієнтам (наприклад, патологічне ожиріння (ІМТ ≥40 кг/м 2)) [33].
Таким чином, існує гостра потреба в кращих стратегіях лікування, а також у більш глибокому розумінні фізіологічних наслідків збільшення ваги та побічних ефектів метаболізму, пов'язаних з антипсихотичними препаратами. Одна з таких стратегій може включати ефекти наявних на даний момент аналогів GLP-1.
Фізіологія GLP-1 та лікування на основі GLP-1
GLP-1 - це пептидний гормон, що синтезується в ендокринних L-клітинах слизової оболонки кишечника. GLP-1 виділяється в кровообіг після прийому їжі. У підшлунковій залозі GLP-1 стимулює секрецію інсуліну, індуковану глюкозою (гормон інкретину), та інгібує секрецію глюкагону, тим самим значно сприяючи підтриманню гомеостазу глюкози [34]. Активація периферичних рецепторів GLP-1 та GLP-1 у центральній нервовій системі зменшує апетит та споживання їжі, забезпечуючи тим самим зниження маси тіла. Відповідно до цих спостережень розроблено аналоги GLP-1 для лікування діабету 2 типу (як правило, зниження рівня HbA1c приблизно на 1%). Недавній мета-аналіз досліджень пацієнтів із ожирінням (з діабетом 2 типу та без нього) показав, що ≥20 тижнів лікування аналогом GLP-1 (порівняно з іншими протидіабетичними препаратами, включаючи метформін) спричинили втрату ваги на 3 кг [35 ]. Оскільки попередні антидіабетичні стратегії лікування, як правило, пов’язані із збільшенням ваги, ефект зниження ваги аналогів GLP-1 може мати життєво важливе значення при лікуванні діабету 2 типу.