Спільний вплив ожиріння та варіабельності TNFA на астму двох міжнародних когортних досліджень Європейського

Анотація

Ожиріння є фактором ризику розвитку астми. Жирова тканина експресує прозапальні молекули, включаючи фактор некрозу пухлини (TNF), а рівні TNF також пов'язані з поліморфізмами в гені TNF-α (TNFA). Сучасні автори досліджували спільний вплив ожиріння та варіабельності TNFA на астму у дорослих шляхом поєднання двох популяційних досліджень.

В огляді здоров’я дихальних шляхів Європейського співтовариства та швейцарському когортному дослідженні забруднення повітря та захворювань легенів та серця у дорослих використовувались порівнянні протоколи, анкети та вимірювання функції легенів та атопії. Зразки ДНК від 9 167 учасників генотипували за варіантами гена TNFA -308 та лімфотоксин-α (LTA) + 252.

Ожиріння та TNFA були пов’язані з астмою при взаємному коригуванні їх незалежних наслідків (співвідношення шансів (OR) для ожиріння 2,4, 95% довірчий інтервал (CI) 1,7–3,2; OR для поліморфізму TNFA -308 1,3, 95% CI 1,1–1,6) . Асоціація ожиріння з астмою була сильнішою у суб'єктів, що мають генотипи G/A та A/A TNFA -308, порівняно з більш поширеними генотипами G/G, особливо серед неатопіків (OR для генотипів G/A та A/A 6.1, 95 % ДІ 2,5–14,4; АБО для G/G генотипу 1,7, 95% ДІ 0,8–3,3).

Ці результати вперше дають докази складної моделі взаємодії між ожирінням, прозапальним генетичним фактором та астмою.

Існує все більше доказів того, що ожиріння є фактором ризику розвитку астми у дітей та дорослих 1–3. Ожиріння асоціюється як з випадковою, так і з поширеною астмою, а також із тяжкістю захворювання. Однак результати когортних досліджень не були послідовними. Експериментальні дослідження підтверджують цю асоціацію, але механізми, що пов'язують ожиріння з астмою, є складними і залишаються невизначеними 2, 4–7. Ожиріння впливає на легеневу фізіологію і викликає зміни імунітету або запального статусу. Жирова тканина експресує ряд прозапальних молекул, включаючи фактор некрозу пухлини (ФНО), за схемою, яка може бути аналогічною імунній функції Т-лімфоцитів та макрофагів 8.

Близнюкові дослідження показують, що ожиріння та астма можуть бути спричинені спільними генетичними (генетична плейотропія) факторами ризику 9. Деякі гени, пов’язані з ожирінням, розташовані в локусах консенсусу астми в хромосомних областях 5q, 6p, 11q та 12q 6 та TNF-α (TNFA ) є одним з небагатьох генів, які асоціюються як з астмою, так і з ожирінням 4, 5.

ФНП є потужним прозапальним цитокіном, який головним чином секретується макрофагами. ФНП бере участь у регуляції широкого спектра біологічних процесів, включаючи проліферацію, диференціювання, апоптоз, метаболізм ліпідів та коагуляцію, і був залучений до різних захворювань, включаючи аутоімунні захворювання, резистентність до інсуліну, рак та запалення астматичних дихальних шляхів. . Гени TNFA та лімфотоксин-α (LTA; їх також називають TNFβ) є членами суперсімейства TNF. TNFA та LTA знаходяться в межах області III класу основної області комплексу гістосумісності на хромосомі 6p21.3, у кластері 13 kb, який також включає лімфотоксин-β, область, раніше пов’язана з астмою при скануванні різних геномів. Поліморфізм у TNFA та LTA може впливати на рівень TNF у дихальних шляхах. Поліморфізм TNFA -308 G/A, розташований у промоторній області TNFA, асоціюється з підвищеною активністю промотора та секрецією TNF 10. Поліморфізм LTA +252 A/G, розташований у першому інтроні гена LTA, здається бути пов'язаним з високою експресією LTA 11. Недавній мета-аналіз, що включав популяцію, про яку повідомляється в поточному дослідженні, показав, що алелі TNFA -308 A та LTA +252 G позитивно пов'язані з астмою 12.

У поточному дослідженні представлена оцінка спільного впливу ожиріння та генетичних варіантів у генах TNFA та LTA на астму шляхом вивчення різних запропонованих шляхів асоціації цих біологічних факторів щодо цієї хвороби.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

Навчання населення

Характеристика населення в дослідженнях респіраторного здоров’я Європейського співтовариства (ECRHS) та швейцарському когортному дослідженні щодо забруднення повітря та захворювань легенів та серця у дорослих (SAPALDIA)

Випробування на укол шкіри проводили в ECRHS та SAPALDIA (Phazet®; Pharmacia та Upjohn Diagnostics AB, Уппсала, Швеція). На початковому етапі в обох дослідженнях атопіки мали позитивні тести принаймні на один загальний аероалерген (Dermatophagoides pteronyssinus, тимофіївна трава, кішка та Cladosporium herbarum).

Вибір і генотипування одноморфного поліморфізму кандидата

РЕЗУЛЬТАТИ

Загальні характеристики досліджуваної сукупності зведені в таблицю 1 ⇑. Серед контрольних груп спостерігались значні, але незначні відмінності між когортами середнього віку, статі, статусу куріння та середнього ІМТ. Порівняно з контролем, випадки поточної астми частіше були жінками та молодшими, і повідомляли про менше куріння.

Багатофакторний аналіз ожиріння, поліморфізму TNFA -308 та поточної астми (таблиця 2 ⇓) показав, що як ожиріння, так і поліморфізм TNFA -308 пов'язані з астмою. Оцінки ризику для TNFA -308 та ожиріння були дуже подібними в некорегованих моделях порівняно з моделлю, яка взаємно коригує обидва фактори ризику, вказуючи на те, що ефект кожного фактора не залежить від іншого. Коригування за станом куріння або подальше коригування за допомогою атопії не змінили оцінки ризику. Подібні асоціації спостерігалися для діагностованої лікарем астми, тоді як чіткої закономірності між категоріями ІМТ та атопією не спостерігалося.

Багатофакторна модель асоціації поточної астми з поліморфізмом та ожирінням фактора некрозу пухлини-α (TNFA) -308

Відсоток суб'єктів із недостатньою вагою та ожирінням був вищим у носіїв генотипу A/A TNFA -308 (18% та 2% відповідно) порівняно з більш частим генотипом G/G (відповідно 13% та 1%). Ці відмінності були статистично значущими лише для суб'єктів із вагою (р = 0,02). Зв'язок TNFA -308 з недостатньою вагою спостерігався лише в ECRHS, а не в САПАЛДІЇ, але різниця між дослідженнями не була статистично значущою.

На рисунку 1 показані оцінки ризику ожиріння та поточної астми після стратифікації за генотипами TNFA -308. Аналіз проводили, поєднуючи носії G/A та A/A (домінуюча генетична модель), оскільки аналіз кожного генотипу був неможливим через низьку поширеність A/A (3%). Ризик, як правило, був вищим у осіб з генотипами G/A та A/A (коефіцієнт шансів (OR) 3,17, 95% довірчий інтервал (CI) 1,73–5,66) порівняно з генотипом G/G (OR 1,94, 95%) CI 1,28–2,85), але взаємодія не була статистично значущою (p = 0,40). Ця різниця у ризику була більш вираженою серед неатопіків щодо поточної астми (АБО 6.09, 95% ДІ 2.49–14.39) та діагностованої лікарем астми (АБО 5.62, 95% ДІ 2.79–11.02), тоді як поліморфізми TNFA -308, схоже, не змінити ефект ожиріння та астми у атопіків (АБО 1,67, 95% ДІ 0,77–3,28 та АБО 1,66, 95% ДІ 0,84–3,15 відповідно). Взаємодія між TNFA та ожирінням щодо астми серед неатопіків була статистично значущою (p = 0,05 для поточної астми та p = 0,03 для діагностованої лікарем астми).