BBS5 - огляд тем ScienceDirect
Завантажити у форматі PDF
Про цю сторінку
Пігментний ретиніт та розлади союзників
Кевін Грегорі-Еванс,. Річард Г. Велебер, у Сітківці (п’яте видання), 2013
Синдром Барде – Бідля та “BBSome”
Нещодавно було запропоновано, що багато білків, кодованих генами Барде-Бідля, утворюють комплекси, наприклад, BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 і BBS9 - "BBSome". 520 Комплекс важливий у функціонуванні первинних війок, нерухливих проекцій, знайдених у численних типах клітин. Зокрема, вважається, що комплекси BBSome відіграють центральну роль у везикулярному обігу мембранних білків всередині війок. BBSome пов'язується з Rab8, фактором обміну GTP/ВВП, який бере участь у стикуванні та злитті везикул-носіїв родопсину в сполучній війці фоторецепторів. 521 Також відомо, що інші гени Барде-Бідля, наприклад, BBS3 (Arl6), утворюють функціональні зв'язки з цим BBSome. 522 Інші, здається, функціонують як шаперони, наприклад, BBs6, BBS10 та BBS12, а також в убіквітації білків (BBS11/TRIM32). 523
Рухливість та поведінка клітин
IX. Гени, пов’язані із захворюваннями людини
Синдром Барде-Бідля (BBS) - рідкісна аутосомно-рецесивна хвороба людини, яка вперше була визнана наприкінці 1800-х років. Це пов’язано із захворюваннями нирок, подібними нефронофтизу, центральному ожирінню, полідактилії, дегенерації сітківки, аносмії, гіпогеніталії та гіпертрофії серця. В даний час існує 13 генів, які були ідентифіковані у хворих на BBS людини. BBS6 є єдиним без чіткого гомолога у хламідомонаді. BBS5 був ідентифікований за допомогою збереження циліарних генів від людини до хламідомонади та відсутності цих генів у нерозщеплених організмах, таких як арабідопсис або дріжджі (рис. 2.6). Ген BBS5 був нанесений на карту в родині з Ньюфаундленду. Цікавий регіон становив 14 Мб і містив 230 генів. Лише два з 230 генів були присутні в порівняльній базі даних вій. Один із цих генів був невідомий і містив мутацію місця сплайсингу у постраждалих членів родини. Уражені члени трьох додаткових сімей з Кувейту несуть мутації, що призводять до передчасних стоп-кодонів цього гена (Li et al. 2004). Антитіла, вирощені до білка миші, виявляли локалізацію навколо базальних тіл у клітинах епендимальних мишей.
Виявлено, що DIP13/NA14 пов'язаний з базальними тілами та джгутиковими аксонемами, а також цитоплазматичними мікротрубочками (Pfannenschmid et al., 2003). Він взаємодіє зі спастином, який є ААА-АТФазою, що відіграє роль у розриві мікротрубочок (Errico et al., 2004). NA14 - це аутоантиген, асоційований із синдромом Шегрена, але немає жодних доказів того, що він причинно пов’язаний із захворюванням. Однак спастин асоціюється зі спадковою спастичною параплегією та дегенерацією аксонів (Ramos-Morales et al., 1998).
Інші білки, виявлені порівняльною геномікою, швидше за все, відіграють роль у джгутиках (див. Розділ 15). Сюди входять надсімейний білок Таббі (TUSP), фіброцистин, UNC119, який також відомий як HRG4, і морський коник та цилін, які, як було встановлено, спричиняють ембріональну летальність та кістозну хворобу нирок у даніо (Li et al., 2004).
Регулювання довжини циліуму та внутрішньочешковий транспорт
2.2.3 Синдром Барде – Бідля
Первинна війка
Луїс Ф. Менезес, Грегорі Г. Жерміно, у Методи в клітинній біології, 2009
II Первинні хвороби циліуму та кістозної нирки
Морфологічні докази
Перше спостереження, що свідчить про зв'язок між ПКР та війками, відбулося в результаті роботи в Caenorhabditis elegans, яка показала колокалізацію GOV-мічених LOV-1 та PKD-2 - гомологів PC1 та PC2 відповідно - у цитоплазмі та війці специфічних для чоловіків сенсорних нейронів. (Barr and Sternberg, 1999). Згодом клонування гена внутрішньо-жгутикового транспорту (IFT), IFT88, у хламідомонаді показало, що він гомологічний миші та людському Tg737, гену, який раніше був пов’язаний з кістозною хворобою нирок (Pazour et al., 2000). У Халамідомонаді для складання джгутиків необхідний IFT88; аналогічно, мутантні миші Ift88 Orpk/Orpk (Tg737) мають коротші первинні війки у збірних протоках у післяпологові дні 4 та 7 (Pazour et al., 2000). Попередні результати показали, що мутантні миші Tg737 мають ARPKD-подібний фенотип, спочатку з проксимальними канальцевими кістами з поступовим зсувом у бік переважно збираючого фенотипу кісти протоки та мальформації протоки пластинки в печінці (Moyer et al., 1994).
Тепер було встановлено сцену, щоб поставити цю раніше незрозумілу органелу в центр досліджень ПКД. Підштовхнуті цими результатами, ряд досліджень локалізував різні цистопротеїни на війках (рис. 2). PC2 був виявлений у війках як дикого типу, так і у мутантних мишей Tg737 (Pazour et al., 2002). PC1, PC2, polaris (білок, кодований Tg737), і цистин (білок, кодований геном, мутованим у мишей cpk, інша модель ARPKD-подібної миші (Hou et al., 2002)) були колокалізовані в віях збірного протоку миші клітинні лінії (Yoder et al., 2002), а полідуктин/фіброцистин також був знайдений у первинних війках (Gallagher et al., 2008; Kaimori et al., 2007; Menezes et al., 2004; Wang et al., 2004; Ward et al., 2003; Zhang et al., 2004). У дрозофіли РС2 локалізований на дистальному кінчику хвоста сперми (Watnick et al., 2003).
Рис.2. Підклітинна локалізація цистопротеїдів. Понад 20 цистопротеїнів були локалізовані в первинному комплексі циліум/базальне тіло (легенда вгорі ліворуч), але багато з них також відображаються в інших внутрішньоклітинних доменах. AJ, дотримується перехрестя; ВВ, базальне тіло; Цен, центріоль; ЕР, ендоплазматичний ретикулум; FAP, вогнищевий адгезійний наліт; TJ, щільне з'єднання. Адаптовано за матеріалами Watnick and Germino (2003). (Див. Табличку № 20 у розділі кольорової пластини.)
Сучасно з цими дослідженнями, також було показано, що білки BBS колокалізуються в структурах, асоційованих з віями. Мічений Myc BBS8 був локалізований в базальному тілі в клітинних лініях і в миготливих нейронах у C. elegans, де він має такий самий розподіл, як і гомологи BBS1, BBS2, BBS7 та IFT88 (Ansley et al., 2003). Згодом порівняльні геномічні підходи до ідентифікації бічків джгутикових і базальних тіл виділили BBS5 і показали, що він експресується виключно в основі війок у C. elegans (Li et al., 2004). Крім того, було показано, що BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 і BBS9 утворюють стійкий комплекс BBSome, який локалізується в центросомі або базальному тілі (Nachury et al., 2007).
Здається, білки NPHP також присутні в війках. Після досліджень імунодетекції, які показали, що NPHP2/інверсин та NPHP1 колокалізувались з пунктиром у циліальній аксонемі (Otto et al., 2003), NPHP4 спостерігався у миготливих нейронах у C. elegans (Wolf et al., 2005); NPHP5 у війках клітин епітеліального канальця нирок (Otto et al., 2005); NPHP6 у центросомах (Sayer et al., 2006); GLIS2 в ядрах та інфузорій аксонеми (Attanasio et al., 2007); RPGRIP1L у центросомах, колокалізований NPHP4 (Delous et al., 2007); та NEK8 у проксимальній області війок (Mahjoub et al., 2005). Милостиня1 також була виявлена у війках (Hearn et al., 2005).