Білок тирозин фосфатази 1В є новою мішенню для лікування ожиріння та пов’язаних з цим

З кафедри внутрішньої медицини та біоцентру Оулу, Університет Оулу, Оулу, Фінляндія

Анотація

Анотація. Ukkola O, Santaniemi M (Університет Оулу, Оулу, Фінляндія). Білкова тирозин фосфатаза 1В: нова мета для лікування ожиріння та супутніх захворювань (огляд). J Intern Med 2002; 251: 467–475.

Порушення дії інсуліну є важливим у патофізіології множинних порушень обміну речовин, таких як ожиріння та діабет 2 типу. Білкова тирозинфосфатаза 1В (PTP1B) вважається негативним регулятором передачі сигналів про інсулін. Про це найкраще свідчать дослідження на мишах-нокаутах, які показують, що відсутність PTP1B пов'язана з підвищеною чутливістю до інсуліну, а також стійкістю до ожиріння та в пробірці дослідження, в той час як дослідження на тваринах та людях дали суперечливі результати. Однак кілька досліджень підтверджують думку, що передача сигналу про інсулін може посилюватися за рахунок інгібування PTP1B, забезпечуючи привабливу мішень для терапії проти діабету 2 типу та ожиріння. Крім того, останні генетичні дослідження підтверджують зв'язок між PTP1B та резистентністю до інсуліну. Розробка інгібіторів PTP1B вже розпочалася, хоча стало очевидним, що знайти селективний, безпечний та ефективний інгібітор PTP1B непросто. Метою даної роботи є огляд сучасних доказів PTP1B у патофізіології ожиріння, діабету 2 типу та раку, а також у лікуванні цих розладів.

Вступ

Стійкість до стимульованого інсуліном поглинання глюкози пов'язана з гіперінсулінемією, а також множинними порушеннями метаболізму, включаючи ожиріння, дисліпідемію, гіпертонію, порушення толерантності до глюкози та цукровий діабет 2 типу [1]. Отже, зниження дії інсуліну або резистентність до інсуліну було запропоновано як основний фізіологічний дефект, що лежить в основі цих метаболічних відхилень [2]. Відкриття ліків, що посилюють дію інсуліну, може запропонувати `` прецизійний препарат '' для розладів, де інсулінорезистентність є ключовою патологією метаболізму. Тіазолідиндіони підвищують чутливість до інсуліну за рахунок посилення диференціації адипоцитів за допомогою активованого проліфератором пероксизоми рецептора-гамма (PPAR-γ) [3]. На жаль, вони часто призводять до збільшення ваги та мають побічні ефекти. Тому терміново потрібні більш потужні та безпечні препарати. Наявні знання про ключові патогенні механізми призвели до появи нових молекулярних цільових препаратів [4]. Виявлено низку інгібіторів сигнальних шляхів інсуліну [5], і нещодавно їм запропоновано зіграти певну роль у патогенезі інсулінорезистентності [4, 6].

Ми маємо намір переглянути тут поточні докази ролі PTP1B у метаболічних та пухлинних захворюваннях та їх патофізіології. Огляд організований за чотирма основними темами: (i) PTP1B та дія інсуліну, (ii) PTP1B при діабеті та ожирінні, (iii) PTP1B при раку, (iv) інгібітори PTP1B та (v) генетика PTP1B.

PTP1B та дія інсуліну

Каскад сигналізації інсуліну

Роль PTP1B у передачі сигналів інсуліну

Дослідження in vitro.

Дослідження на тваринах.

Динаміку PTP також вивчали в адипоцитах щурів [28]. Результати свідчать, що PTP1B може відігравати важливу роль у модуляції сигнального шляху інсуліну через інактивацію ІР-кінази та пост-ІЧ-клітинного субстратного білка, такого як IRS-1. Крім того, показано, що надмірна експресія PTP1B у жирових клітинах щурів погіршує стимульовану інсуліном транслокацію GLUT-4 [29].

Однак дані щодо інших моделей тварин щодо PTP1B далеко не остаточні. У дослідженні Meyerovitch активність цитозольної та твердих частинок PTP у печінці мишей ob/ob зменшилась у печінці. та ін. [30]. В іншому дослідженні миші з ожирінням показали зниження активності PTP1B у м’язах [31]. Крім того, резистентні до інсуліну щури Цукера мали знижену активність ПТП скелетних м’язів щодо ІЧ [32]. На противагу цьому, Ахмад та ін. [33] повідомили про збільшення кількості РРТ1 скелетних м’язів у генетичній моделі інсулінорезистентного ожиріння та цукрового діабету.

Підсумовуючи, в пробірці Дослідження показують, що PTP1B є негативним регулятором сигналізації інсуліну. Однак дослідження на тваринах, що вивчають зв'язок PTP1B із чутливістю до інсуліну та ожирінням, суперечливі. Однією з причин цього може бути уявлення про те, що зміни в дії інсуліну не можуть бути передбачені лише спостережуваною зміною експресії PTP1B [34]. Крім того, припускають, що рівні активованого ІЧ, первинного субстрату для PTP1B, також знижуються під час інсулінорезистентності. Отже, зміна співвідношення рівня експресії IR до рівня PTP1B може бути навіть важливішим, ніж сам вираз PTP1B [26]. Наприклад, якщо рівні ІЧ знижуються, хоча рівні РТР1В залишаються постійними, то чистим результатом буде зменшення фосфорилювання ІР-тирозину. Існують також інші пояснення цих розбіжностей у зв'язку PTP1B активності з дією інсуліну. Було поставлено під сумнів, чи вся PTP-активність, що вимірюється, пов’язана з PTP1B, чи інші PTP, які також можуть впливати на дію інсуліну [35], вимірюються в тому ж аналізі. Більше того, здається, є помітні специфічні для тканин відмінності в діяльності PTP1B.