Чи існує обгрунтування блокади ангіотензину при лікуванні гіпертонії при ожирінні

З університету Макмастера, Гамільтонська загальна лікарня, Гамільтон, Канада.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Абдомінальне ожиріння, що характеризується скупченням вісцеральної жирової тканини, є основним фактором ризику розвитку гіпертонії. 1,2 Ожиріння живота також є основним фактором ризику інсулінорезистентності та розвитку діабету 2 типу. 3 Тому гіпертонія у людей із ожирінням, як правило, ускладнюється супутньою наявністю дисліпідемії, гіперінсулінемії, порушення толерантності до глюкози та інших аспектів метаболічного синдрому. Крім того, абдомінальне ожиріння пов'язане з низкою функціональних та морфологічних відхилень, включаючи затримку натрію, збільшення серцевого викиду, гіперфільтрацію нирок, дисфункцію ендотелію, гіпертрофію лівого шлуночка, мікроальбумінурію та підвищені маркери запалення. 5,6 Тому не дивно, що ожиріння є важливим предиктором загальної серцево-судинної захворюваності та смертності. 1,2

Затримка натрію відіграє центральну роль у розвитку гіпертонії, пов’язаної з ожирінням (рисунок). Таким чином, люди з ожирінням виявляють нижчу натрійуретичну реакцію на сольове навантаження, ніж особи з нормальною вагою. 7,8 Хоча механізми, за допомогою яких ожиріння змінює функцію нирок, не повністю зрозумілі, результати як на моделях на тваринах, так і на дослідженнях на людях свідчать про те, що 3 фактори мають особливе значення: (1) посилена нирково-симпатична активність; (2) ненавмисна активація системи ренін-ангіотензин (RAS); та (3) структурні зміни в самій нирці. 9 Цей огляд обговорює важливість цих факторів у розвитку гіпертонії при ожирінні та досліджує обґрунтування блокади ангіотензину при лікуванні гіпертонії, пов’язаної з ожирінням.

гіпертонії

Короткий огляд механізмів, за допомогою яких ожиріння викликає артеріальну гіпертензію. POMC вказує шлях проопіомеланокортину; СНС, симпатична нервова система; RAAS, ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Адаптовано з залу JE. Нирки, гіпертонія та ожиріння. Гіпертонія. 2003; 41: 625–633.

Механізми, пов’язані з гіпертонією, пов’язаною з ожирінням

Активація симпатичної нервової системи

Зараз існує безліч доказів ролі симпатичної нервової системи у розвитку гіпертонії, пов’язаної з ожирінням. 10–12 Дослідження як на тваринах, так і на людях показали, що надлишок ваги пов’язаний із посиленням симпатичної активності нирок, що призводить до затримки натрію. 13–15. Навпаки, у собак денервація нирок перешкоджала затримці натрію та підвищенню артеріального тиску, пов’язаному із збільшенням ваги. 13

Останні дані свідчать про те, що активація симпатичної системи, пов’язана з ожирінням, частково опосередковується гормоном лептину, отриманим з адипоцитів. 16,17 Лептин регулює енергетичний баланс, зменшуючи апетит і стимулюючи термогенез. 18,19 У щурів Спраг-Доулі було показано, що підвищений рівень лептину посилює оборот норадреналіну, а отже, активність симпатичного нерва до коричневої жирової тканини, до нирок і задньої кінцівки. 20 Вливання лептину в сонну артерію також підвищувало кров'яний тиск і частоту серцевих скорочень у щурів. 21 Так само трансгенні миші, які надмірно експресували лептин миші в печінці, незважаючи на зменшення споживання їжі та втрату ваги, продемонстрували помітне підвищення артеріального тиску, яке було скасовано симпатичною блокадою. 22

У людини лептин у плазмі крові збільшується пропорційно ступеню ожиріння. У ряді досліджень також повідомляється, що рівень лептину в плазмі крові підвищений у осіб, що страждають на гіпертонічну хворобу, а також пов’язаний із збільшенням частоти серцевих скорочень, гіперінсулінемією, підвищеною активністю реніну та альдостерону в плазмі крові, а також циркулюючим рівнем ангіотензиногену (AGT). 24–27

Активація РАН

З огляду на те, що ожиріння пов’язане із затримкою натрію та збільшенням об’єму, навіть “нормальний” рівень активності реніну у осіб із гіпертонічною хворобою із ожирінням повинен розглядатися як “підвищений”. Причиною цього "підняття" частково може бути причина стимуляції вивільнення реніну посиленням симпатичної активності. Таким чином, дослідження на собаках показали, що активація симпатичної системи, як видається, передує і може навіть спричинити зміни RAS, пов'язані з гіпертонією, пов'язаною з ожирінням. 30 Ангіотензин II (Ang II) та гіпертонія ожиріння також активують нейрони в центральних артеріальних рефлекторних шляхах, надалі підтримуючи синергетичну роль Ang II та симпатичну активність при гіпертонії ожиріння. 31

Останні дані тепер також свідчать про те, що активація RAS у жировій тканині може представляти важливий зв'язок між ожирінням та гіпертонією. 32 Жирова тканина є важливим місцем виробництва АГТ. 33 Кілька досліджень повідомляли про кореляцію між концентрацією АГТ у крові, артеріальним тиском та індексом маси тіла (ІМТ). 25,34,35 щури Цукера із ожирінням мають> 50% вищий рівень експресії мРНК AGT в жировій тканині, ніж худі щури. 36 Як повідомляється, у людини експресія мРНК AGT була вищою у вісцеральній, ніж у підшкірній жировій клітковині. 37

Адипоцити також виділяють адипонектин, білок плазми, який знижений у людей із ожирінням. 50 Адипонектин, який, як було показано, прилипає до пошкодженого судинного ендотелію 51 і знижує регуляцію експресії молекул адгезії, 52 також підвищує чутливість до інсуліну та запобігає атеросклерозу. 53,54 У кількох дослідженнях повідомляється про значну зворотну залежність між ожирінням і рівнями адипонектину в плазмі, а знижені рівні адипонектину пов'язані з підвищеною експресією інтерлейкіну-8 та фактором некрозу пухлини альфа-α в жировій тканині 55,56 та з підвищеним рівнем С-реактивний білок. 57 Нещодавно було показано, що блокада RAS або інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (ACEI), або блокатором рецепторів ангіотензину (ARB) призвела до значного підвищення рівня адипонектину, пов'язаного з підвищенням чутливості до інсуліну. 58

Ниркові аномалії при гіпертонії ожиріння

Жирова тканина майже повністю капсулює нирки. У осіб, що страждають ожирінням, надлишок жирової тканини проникає в медулярні пазухи нирок, викликаючи компресію та підвищений внутрішньонирковий тиск. 9 Цей підвищений внутрішньонирковий тиск може впливати на натрійурез тиску та сприяти гіпертонії, пов’язаній із ожирінням. Повні собаки та кролики мають підвищений вміст глікозаміноглікану та гіалуронану, головного компонента медулярного позаклітинного матриксу нирок. 73,74 Цей підвищений позаклітинний матрикс підвищує інтерстиціальний і твердий тканинний тиск, 9 можливо, ще більше сприяючи реабсорбції натрію та збільшенню об'єму при ожирінні.

Де є докази в керівництві клінічною практикою?

Таким чином, багато останніх досліджень втручання не були розроблені спеціально для пацієнтів із гіпертонічною хворобою з ожирінням. У таких випробуваннях, як Проект профілактики CAptopril (CAPP), Втручання як мета лікування гіпертонії (INSIGHT), Дослідження NORdic DILtiazem (NORDIL), Оптимальне лікування гіпертонії (HOT) та Дослідження оцінки серцевих наслідків (HOPE), середній ІМТ гіпертоніки не перевищували 30 кг/м 2. 80 Хоча це означатиме, що деякі пацієнти, які беруть участь у цих дослідженнях, могли страждати ожирінням, загальна екстраполяція цих даних, особливо для пацієнтів з ІМТ> 35 кг/м 2, може бути не виправданою.

Проте кілька рядків доказів свідчать про те, що антигіпертензивні засоби, що блокують RAS, можуть бути особливо корисними при лікуванні пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням. 77,81 Ожиріння зазвичай асоціюється з іншими елементами метаболічного синдрому, такими як дисліпідемія, цукровий діабет 2 типу або мікроальбумінурія, а дослідження, залучені до популяцій хворих на цукровий діабет 2 типу із центральним ожирінням та дисліпідемією, показали, що інгібітори RAS, такі як ACEI та ARB, може уповільнити прогресування ниркової хвороби у цих пацієнтів. 82 Як зазначено, Ang II також бере участь у регуляції синтезу та зберігання ліпідів у адипоцитах. 32 Крім того, було виявлено, що гени реніну, AT1-рецептора та ангіотензин-перетворюючого ферменту значною мірою регулюються в жировій тканині гіпертоніків із ожирінням. 83 Очевидно, що необхідні дослідження на пацієнтах із ожирінням, які не страждають на цукровий діабет, щоб безповоротно встановити використання інгібіторів RAS як кращої стратегії запобігання пошкодженню нирок у порівнянні з іншими класами антигіпертензивних засобів.