Дієта з високим вмістом жиру покращує туморогенез молочних залоз та метастази в легенях та змінює запальний та

Анотація

Модель трансгенної миші MMTV-PyMT зазвичай використовується для вивчення підтипу просвіту В, який має нижчу поширеність, але гірший прогноз, ніж провид просвіту А серед пацієнтів з раком молочної залози. Метою цього дослідження було визначити, чи підвищує ожиріння дієта з високим вмістом жиру первинний пухлинний та легеневий метастази у самок мишей MMTV-PyMT. Дієта з високим вмістом жиру незначно, але значно збільшила споживання калорій та масу жиру в порівнянні з дієтою AIN93G. Дієта з високим вмістом жиру значно збільшила прогресування первинної пухлини молочної залози на 59%, масу первинної пухлини на 60% та кількість метастазів у легені на 147%. Порівняно з дієтою AIN93G, дієта з високим вмістом жиру значно збільшила кількість прозапальних цитокінів (наприклад, лептин, хемотаксичний білок моноцитів-1, інгібітор активатора плазміногену-1, резистин та фактор некрозу пухлини-α) та ангіогенні фактори (наприклад, ріст гепатоцитів фактор, інгібітор тканини інгібітора металопротеїнази-1 та фактор росту судинного ендотелію) у пухлинах плазми та молочної залози. Ми прийшли до висновку, що обезогенна дієта з високим вмістом жиру посилює первинний пухлинний процес і метастазування у мишей MMTV-PyMT. Це посилення може бути результатом посиленого прозапалення та сигналізації про ангіогенез.

вмістом

Рак молочної залози є гетерогенним захворюванням з декількома внутрішніми підтипами, включаючи рак грудей B просвіту (1). Рак молочної залози B у просвіті характеризується експресією рецепторів естрогену та прогестерону та надмірною експресією рецептора 2 епідермального фактора росту людини та Ki67 (маркером проліферації клітин) (2). На промінь В молочної залози припадає лише 12,4% усіх випадків інвазивного раку молочної залози (3). Однак він є більш агресивним і вищого ступеня з гіршим прогнозом, ніж просвітний рак молочної залози А (4).

Епідеміологічні дослідження дають вагомі докази того, що ожиріння та пов’язане з цим жирове запалення є факторами ризику раку молочної залози, включаючи підтип В просвіту (5, 6). Ожиріння на момент діагностики раку молочної залози може передбачати поганий прогноз (7, 8); просвіт В раку молочної залози частіше спостерігається у людей із ожирінням, ніж у жінок, що не страждають ожирінням у менопаузі (9). Збільшення ваги після 18 років також сильно пов'язане з просвітом В-підтипу (10). Крім того, жінки з ожирінням у постменопаузі мають більший ризик розвитку раку молочної залози у просвіті В (9, 11).

Модель миші MMTV-PyMT зазвичай використовується для вивчення раку молочної залози просвітньої групи В. Тривалий термінальний повтор вірусу пухлини молочної залози миші (MMTV) приводить до експресії специфічної для молочної залози антигену вірусу поліоми середнього Т (PyMT) і трансформує епітелій молочної залози, що призводить до пухлин молочної залози (12). Туморогенез молочної залози у цій моделі характеризується гіперплазією, аденомою, неоплазією та карциномою з високою частотою метастазування в легені (12, 13). Класифікаційний та ієрархічний кластерний аналіз свідчить про те, що пухлини молочної залози MMTV-PyMT подібні до пухлин просвіту (14). Подальший генетичний та маркерний аналізи вказують на те, що пухлини MMTV-PyMT демонструють ознаку пухлини просвіту B, включаючи коротку латентність та високу пенетрантність (14, 15).

Дослідження з використанням тваринних моделей раку молочної залози підтверджують результати досліджень на людях; обезогенні дієти з високим вмістом жиру посилюють пухлину молочної залози у тварин (16, 17). Жирова тканина вважається ендокринним органом, який виробляє адипокіни (прозапальні цитокіни), які сприяють зростанню з підвищеним вмістом жиру злоякісного прогресування (18, 19). Ми висунули гіпотезу, що прогресування раку молочної залози В просвіту В через посилення ожиріння відбувається шляхом посилення регуляції запалення. Це дослідження перевірило цю гіпотезу, оцінивши вплив дієти з високим вмістом жиру на первинний пухлинний процес молочної залози та метастази в легенях, а також зміни запальних та ангіогенних профілів на моделі миші MMTV-PyMT.

Матеріали і методи

Тварини та дієти. Гемізиготні самки мишей MMTV-PyMT були отримані з внутрішньої племінної колонії в Науково-дослідному центрі людського харчування Grand Forks. Колонія була заснована на представниках жіночої статі FVB/NJ (номер запасу: 001800) та гемізиготних FVB/N-Tg (MMTV-PyVT) 634Mul/J самців (номер товару: 002374; лабораторія Джексона, Бар-Харбор, МЕ, США). Мишей утримували в кімнаті без патогенів протягом 12: 12-годинного циклу світло/темрява з температурою 22 ± 1 ° C. Порівнювались дві дієти (підготовлені кухнею з дієтичних тварин у Гранд Форкс, Центр досліджень людського харчування); дієта AIN93G (20) та модифікована дієта AIN93G, що забезпечує 16% та 45% (дієта з високим вмістом жиру) енергії з соєвої олії відповідно (таблиця I). Обидві дієти були порошковими; їх зберігали при -20 ° C до годування. Валова енергія кожної дієти (таблиця I) була проаналізована за допомогою калориметрії з кисневою бомбою (модель 6200; калориметр з кисневою бомбою, Parr Instrument, Moline, IL, США).

Експериментальний дизайн. Це дослідження (Y27) було схвалено Інституційним комітетом з догляду та використання тварин Міністерства сільського господарства США, Служби сільськогосподарських досліджень, Центру досліджень людського харчування Grand Forks. Процедури слідували Національним керівництвом інститутів охорони здоров’я щодо догляду та використання лабораторних тварин (21).