Дієтичні глюкозинолати сульфорафан, фенетил ізотіоціанат,
Анотація
Глюкозинолати - це група сірковмісних глікозидів, що містяться у багатьох видах рослин, включаючи хрестоцвіті овочі, такі як брокколі, капуста, брюссельська капуста та цвітна капуста. Накопичувані дані все більше підтверджують корисний вплив дієтичних глюкозинолатів на загальний стан здоров'я, в тому числі як потенційних протипухлинних засобів, через їх роль у запобіганні ініціації канцерогенезу через індукцію клітинних захисних детоксикаційних/антиоксидантних ферментів та їх епігенетичних механізмів, включаючи модифікацію метилювання CpG ракових генів, регуляція модифікації гістонів та зміни експресії мікроРНК (miРНК). У цьому контексті захисний механізм, опосередкований Nrf2-антиоксидантним стресом та протизапальними сигнальними шляхами, може сприяти клітинному захисту від окисного стресу та реактивних метаболітів канцерогенів. У цьому огляді ми підсумовуємо хіміопрофілактичну роль раку похідних глюкозинолатів, що зустрічаються в природі, як інгібіторів канцерогенезу, з особливим акцентом на конкретні молекулярні мішені та епігенетичні зміни в моделях тварин in vitro та in vivo на раку людини.
Вступ
Хіміопрофілактика раку є основною стратегією профілактики раку, яка використовує природні дієтичні фітохімікати або терапевтичні препарати з відносно низькою токсичністю для інгібування злоякісної трансформації ініційованих клітин на етапах просування або прогресування [1, 2]. Таким чином, хіміопрофілактика може включати запобігання потраплянню канцерогенів до цільових місць, активації метаболізму або подальшої взаємодії з важливими клітинними макромолекулами (наприклад, ДНК, РНК та білками) на стадії ініціації [3, 4]. Цікаво, що профілактика та/або захист від хімічних канцерогенів фітохімікатами, присутніми в глюкозинолатосодержащих хрестоцвітних овочах, представляє великий інтерес, оскільки вони можуть забезпечити безпечну та економічну стратегію боротьби з раком [5, 6 ••]. У цьому контексті численні епідеміологічні та фармакологічні дослідження показали, що споживання хрестоцвітних овочів має значний потенціал для хіміопрофілактики раку людини [7].
Біосинтез та метаболізм глюкозинолатів
a Приклади аліфатичних, індольних та ароматичних глюкозинолатів, що містяться в овочах Brassicaceae. Загальна модель гідролізу глюкозинолатів мірозиназою та білки-специфікатори, позначені як TFP (тіоціанат-утворюючи білок) та ESP (епітіоспецифічний білок). c Метаболізм ізотіоціанатів шляхом меркаптурної кислоти. Ізотіоціанати кон’югуються з глутатіоном глутатіоном -трансферази (GST) і послідовно розщеплюється γ-глутамілтранспептидазою (γ-GT), цистеїнілгліциназа (CGase), і -ацетилтрансфераза (AT) створити -кон'югати ацетилцистеїну (меркаптурні кислоти)
Кілька епідеміологічних та фармакологічних досліджень продемонстрували, що глюкозинолати та продукти їх розпаду, ізотіоціанати, можуть зменшити ризик канцерогенезу та окремих захворювань людини [14]. Ізотіоціанати з дієтичних овочів, які в даний час досліджуються для використання в якості хіміопрофілактичних засобів, включають SFN з брокколі, цвітної капусти та капусти, PEITC з крес-салату, редьки та ріпи, алілізотіоціанат (AITC) з капусти, гірчиці та хрону, бензил-ізотіоціанат (BITC), 3-метилсульфінілпропіл (іберин) з брокколі, брюссельської капусти та капусти, 4-метилтіобутил з руколи та 3-метилтіопропіл з капусти [13]. Подібним чином, індол I3C, який під впливом шлункової кислоти зазнає самоконденсації з утворенням DIM, також присутній у хрестоцвітних овочах, включаючи брокколі, капусту, цвітну капусту, брюссельську капусту, зелень та капусту і використовується як хіміопрофілактичний засіб [23 ].
Після прийому всередину ізотіоціанати всмоктуються з шлунково-кишкового тракту шляхом пасивної дифузії в капілярну мережу крові, оборотно зв’язуючись із вільними білками тіолів плазми (білок тіокарбамоїлювання) та перетинаючи плазматичну мембрану в клітини тканин [20]. Таким чином, ізотіоціанати метаболізуються за допомогою меркаптурної кислоти і спочатку кон’югуються з глутатіоном глутатіоном -трансферази (GST) і послідовно розщеплюються γ-глутамілтранспептидазою (γ-GT), цистеїнілгліциназою (CGase) та -ацетилтрансфераза (AT), створюючи -кон'югати ацетилцистеїну (меркаптурні кислоти), які транспортуються в нирку і активно виділяються з сечею для виведення з організму [14] (рис. 1в).
Дієтичні похідні глюкозинолату та модуляція ферментів біотрансформації фази I та фази II
Хіміопрофілактична дія природних дієтичних похідних глюкозинолатів при раку, індукованому опосередкованим Nrf2 антиоксидантним стресом та протизапальними сигнальними шляхами
Дієтичні похідні глюкозинолату та модуляція запалення
Ядерний фактор-каппа-B (NF-κB) є фактором транскрипції та ключовим молекулярним зв'язком між запаленням та раком, який регулює кілька генів, продукти яких пригнічують апоптоз та підсилюють прогресування клітинного циклу, ангіогенез та метастазування [52, 59]. Крім того, значна кількість генів-мішеней NF-κB кодує медіатори вродженої імунної відповіді та запалення, які включають цитокіни, хемокіни, протеази, NOS2 та COX2 [52, 60]. У цьому контексті показано, що харчові похідні глюкозинолату інгібують процеси, опосередковані NF-κB, in vitro та in vivo, відіграючи важливу роль, оскільки NF-κB бере участь у експресії понад 500 генів, що беруть участь у захворюваннях людини, включаючи рак [15]., 61]. Таким чином, похідні глюкозинолату здатні інгібувати регульовані NF-κB шляхи, що ініціюються цими активаторами, блокуючи прозапальні сигнали на різних рівнях; однак молекулярні механізми, за допомогою яких здійснюються ці взаємодії, є складними і недостатньо вивченими [15, 61].