Ефекти та взаємодія парникових газів та етанолу у людей

Гній тайський

1 Медичний факультет, Відділ клінічної фармакології, Каліфорнійський університет, Сан-Франциско, Загальна лікарня Сан-Франциско, Сан-Франциско, Каліфорнія

Джо Елен Дайер

2 Каліфорнійська система контролю отруєнь, кафедра клінічної фармації, Каліфорнійський університет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Каліфорнія

Ніл Л. Беновіц

Крістін А. Галлер

Анотація

Передумови

Гамма-гідроксибутират (GHB) - це поширений наркотик, який може спричинити серйозну токсичність, особливо при застосуванні з іншими заспокійливими препаратами. Ми вивчали індивідуальні та комбіновані ефекти ГГБ та етанолу у добровольців-людей.

Методи

Шістнадцяти здоровим дорослим (7 чоловіків) вводили 50 мг/кг GHB (Xyrem), 0,6 г/кг етанолу в 2 дози, окремо та комбінованих у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні. Концентрації плазми, частоту серцевих скорочень (ЧСС), артеріальний тиск (АТ) та насичення киснем (O2sat) послідовно контролювали протягом 24 годин.

Результати

Побічні ефекти включали 2 випадки гіпотонії та 6 епізодів блювоти при прийомі всередину GHB-плюс-етанол. Насичення киснем знижувались за рахунок ГГБ та етанолу окремо, а максимально зменшувались комбінованими препаратами (макс. -2,1% ± 0,3%, Р 1 - 5. При передозуванні ГРБ виробляв кому, часто пов’язану з переохолодженням, брадикардією, гіпотонією, міоклонією та судом -подібна активність. 1, 2 У дуже високих дозах може настати пригнічення дихання та смерть. 3 - 5 При менших дозах основними ефектами ГР є сонливість, алкогольне сп'яніння, запаморочення та індукція сну. 6, 7

Раніше гамма-гідроксибутират вивчали як анестезуючий засіб, а також вивчали як ліки для лікування катаплексиї, симптому нарколепсії. Деяка ефективність для цього показання була продемонстрована, і в даний час GHB в даний час є Адміністрацією з питань харчових продуктів та медикаментів, затвердженою для використання в якості препарату Списку III для лікування нарколепсії. 8 Крім того, GHB продається в Італії для лікування алкоголізму з 1994 року. Психомоторні показники вивчались у здорових добровольців, які отримували GHB 12,5 і 25 мг/кг, і жодних значних наслідків GHB не спостерігалося. 6

Гамма-гідроксибутират знаходиться в природі в організмі людини як продукт деградації нейромедіатора, гамма-аміномасляної кислоти. GHB широко метаболізується, частково до бурштинової кислоти, потім шляхом трикарбонової кислоти та частково шляхом бета-окислення. 9, 10 Алкогольдегідрогеназа передбачала, що вона сприяє метаболізму GHB у печінці тварин та людини. 11 Є дані про дозозалежний метаболізм. Кінетика розподілу ГГБ у людини була описана в 3 опублікованих дослідженнях із застосуванням доз від 12,5 до 50 мг/кг перорально. 12 - 14 Середній період напіввиведення після одноразового прийому коливався від 30 до 50 хвилин, а час досягнення пікової концентрації становив у середньому 30 - 40 хвилин, що відповідає швидкому шлунково-кишковому всмоктуванню.

При рекреаційному застосуванні ГРБ часто потрапляє в організм разом з іншими препаратами, включаючи найчастіше етанол, який має седативні ефекти, подібні до ефектів ГРБ. Існує занепокоєння, що ці ліки можуть взаємодіяти синергічно, виробляючи седативний ефект. Однак це недостатньо добре вивчено в дозах ГРБ, які мають значення для терапевтичного дозування або рекреаційного використання. Одне дослідження комбінації GHB та низьких доз етанолу показало значне погіршення часу реакції на комбінацію. 15 Не проводилось жодних досліджень на людях щодо фармакокінетичних взаємодій між GHB та етанолом.

Ми досліджували вплив етанолу на фармакокінетику ГРБ та фармакодинамічні взаємодії між етанолом та ГХБ у здорових добровольців. Ми використовували дозу ГХБ у дозі 50 мг/кг, що порівнянно з дозами, застосовуваними при лікуванні нарколепсії. Ми ввели 0,6 г/кг дози етанолу, яка, за прогнозами, давала б концентрацію алкоголю в крові близько 50 мг/дл. Нашими цілями було (1) виявити будь-які значущі фармакокінетичні взаємодії, які існують між цими 2 седативно-снодійними препаратами; (2) визначити, чи спричиняє когестинг етанолу та парникових газів більші когнітивні, гемодинамічні та суб’єктивні ефекти настрою, ніж парниковий газ або етанол; та (3) вивчити відмінності у відповіді на парниковий газ та етанол між чоловіками та жінками та людьми різної раси. У цій статті ми повідомляємо наші висновки щодо фармакокінетики та гемодинамічних ефектів GHB та етанолу. Суб'єктивні ефекти наркотиків, ефекти раси та статі та когнітивні тести повідомлятимуться окремо.

МЕТОДИ

Дизайн та процедури дослідження

Набрано 22 здорових випробовуваних у віці від 21 до 45 років. Потенційні суб'єкти не обирались на основі раси чи етнічної приналежності. Випробовувані були визнані здоровими на основі історії хвороби, фізичного обстеження та скринінгових лабораторних тестів. Критерії виключення включали будь-яку істотну історію хвороби та історію вагітності чи ожиріння. Також були виключені споживачі заборонених наркотиків, споживачі наркотиків, що відпускаються за рецептом (крім оральних контрацептивів), і більше споживачів алкоголю (що визначається як більше 3 напоїв на тиждень) або ГРБ та його похідних (визначені як більше ніж у 2 рази за останні 6 місяців). Волонтери надали письмову інформовану згоду перед зарахуванням. Комітет з досліджень людини в Університеті Каліфорнії в Сан-Франциско схвалив дослідження.

У дослідженні використано рандомізовану, подвійну сліпу, 4-плечову конструкцію кросовера. Суб'єктам давали плацебо, етанол, GHB або етанол плюс GHB у випадковому порядку. Рандомізація була встановлена з використанням латинського квадрата 4 × 4. Усі випробовувані потрапляли до Загального клінічного дослідницького центру загальної лікарні Сан-Франциско протягом чотирьох цілодобових візитів після нічного голодування від їжі, кофеїну та тютюну. Випробовуваних просили не вживати алкогольні напої протягом 3 днів перед кожним навчальним днем. Період вимивання між процедурами становив мінімум 2 дні. Приблизно о 8:00 ранку кожного досліджуваного дня суб’єкти отримували дозу етанолу 0,3 г/кг (у формі горілки) або плацебо в апельсиновому або журавлинному соку. П’ятнадцять хвилин потому суб’єкти отримували ГГБ 50 мг/кг (Xyrem, Orphan Medical Co., Міннетонка, Міннесота) або плацебо, і другу дозу етанолу 0,3 г/кг або плацебо в соку.

Дві записи частоти серцевих скорочень (ЧСС), артеріального тиску (АТ), частоти дихання та температури шкіри робили два рази перед і після 30 хвилин до введення дози та знову під час дозування, а потім кожні 15 хвилин протягом перших 2 годин, і кожні 30 хвилин протягом наступних 2 годин. Для моніторингу життєвих показників використовували автоматизований прилад Critikon Dinamap (BP GE Medical Systems Information Technologies, Waukesha, WI). Насичення киснем (O2sat) контролювали за допомогою безперервної пульсоксиметрії протягом 4 годин. Випробовуваних просили залишатись у лежачому положенні протягом 3 годин після прийому доз. Потім їм дозволили їжу та напої без кофеїну.

Зразки крові відбирали з вени передпліччя через внутрішньовенний катетер під час кожної дози та через 15, 30, 45, 60 та 90 хвилин та через 2, 3, 4, 5, 6, 12 та 24 години після ГРБ дозування. Сечу збирали з інтервалами від 0 до 3, 3 до 6, 6 до 12, 12 до 24 та після 24 годин після дозування. Зразки плазми та сечі зберігали при -20 ° C до моменту аналізу на концентрацію ПГ та етанолу.