Епігеномні порушення Ефекти раннього впливу на розвиток
Анотація
ВСТУП
Ендокринно-руйнуючі сполуки (EDC) - це хімічні речовини, які перешкоджають функції ендогенних гормонів в ендокринній системі. Опромінення може призвести до репродуктивних відхилень, зміненого розвитку, дефектів мозку та поведінки, порушення імунної функції та раку (оглянуто в (Diamanti-Kandarakis та ін., 2009). Найбільш часто вивчаються ЕДК - це ДДТ, поліхлоровані біфеніли (ПХБ), полібромірованний дифеніл ефіри (PBDE), фталати та бісфенол A (BPA). На додаток до своїх ендокринних активних властивостей, деякі EDC порушують епігеномне програмування (Anway and Skinner, 2008; Dolinoy та інші, 2007; Kang and Lee, 2005; Лі та інші, 1997). Тут, після короткого підсумку епігенетики, ми опишемо чутливість епігенома до впливу навколишнього середовища під час розробки та два типи особливо чутливих локусів: відбиті гени та метастабільні епіаллеї. Потім ми підсумуємо дослідження за допомогою Агуті життєздатна жовта (A vy) модель миші для виявлення епігенотоксичності BPA та обговорення потенціалу цієї моделі для скринінгу інших EDC. Трансгенераційні ефекти EDC омінг більш наочним. Щоб зрозуміти біологічні механізми успадкування фенотипів, необхідно ретельно вивчити епігенетичні зміни в геномі та в імпринтованих генах.
ЕПІГЕНЕТИЧНЕ ПРОГРАМУВАННЯ: ОРЕКРЕСТИРОВАНА СИСТЕМА
Гіпотеза «фетальне походження хвороби» пояснює явища, при яких ранні впливи на розвиток впливають на початок захворювання в подальшому житті. Гіпотеза, вперше запропонована Девідом Дж. П. Баркером, спочатку постулювала, що ранні харчові впливи впливають на серцеві захворювання (Barker and Clark, 1997). Зараз ця теорія охоплює наслідки численних впливів на ініціювання раку, порушення розвитку, неврологічні захворювання та метаболічні синдроми (Barker та ін., 2002).
Під час розвитку епігеном циклічно проходить через низку точно визначених змін метилювання, покликаних забезпечити належний розвиток (рис. 1). Відповідні терміни та надзвичайна точність метилювання в гаметах та наступне запліднення роблять цю високо узгоджену систему особливо вразливою до впливу навколишнього середовища (Murphy and Jirtle, 2003). Коротко кажучи, геном батьків активно деметилюється, а геном матері пасивно деметилюється після запліднення. На стадії морули відбувається de novo метилювання геному для встановлення належних моделей метилювання під час ембріонального розвитку.
Зміни статусу метилювання під час розвитку (Jirtle and Skinner, 2007). У первинних статевих клітинах широкомасштабне деметилювання стирає попередні батьківські специфічні знаки метилювання, які регулюють експресію відбиткового гена. Після цього стирання шаблони метилювання у відбиткових генах відновлюються в залежності від статі, спочатку в гоноцитах, що розвиваються (чоловіки, кольорово-фіолетовий), а пізніше у жіночій (кольорово-рожевий) зародкові лінії. Відбиті гени зберігають свої первинні знаки метилювання протягом життя та під час епігеномного перепрограмування, яке слідує за заплідненням наступного покоління. У поколінні F2 епігенетичне перепрограмування відновлює тотипотентність зиготи. Батьківський геном активно деметилюється (позначений світлою фіолетовою лінією на графіку), тоді як материнський геном зазнає пасивного деметилювання (позначений більш яскравою рожевою лінією на графіку) (Weaver and Susiarjo, 2009). Після імплантації відбувається реметилювання геному для регулювання диференціації різних типів клітин. В цей час також встановлюються вторинні відбитки, які поряд з основними відбитками зберігаються протягом усього життя людини. Це підтримання дозволяє успадкувати специфічну для батьків моноалельну експресію в соматичних тканинах протягом усього дорослого віку.
Відбиток є вразливим до дерегуляції під час стирання та встановлення первинного відбитка під час гаметогенезу. Ці відбитки також слід захищати від невідповідного стирання незабаром після запліднення, коли ДНК зазнає глобального деметилювання (Jirtle and Skinner, 2007). Таким чином, екологічні агенти, що змінюють імпринтинг цих генів, призведуть до серйозних порушень розвитку та посилення сприйнятливості до хвороб (Das та ін., 2009).
РЕАГУЮТЬ РЕАКЦІЇ ТА НАСЛІДКИ НА ЕПІГЕНОМ
Лабільна природа епігенома дозволяє йому реагувати та адаптуватися до стресових факторів навколишнього середовища. Ці епігенетичні модифікації також можуть бути шкідливими - як у подальшому житті, так і для майбутніх поколінь. Навіть серед генетично ідентичних особин епігенетичні зміни можуть глибоко вплинути на фенотип. Наприклад, монозиготні близнюки, які вирощуються в різних середовищах, мають суттєво контрастні рівні метилювання до дорослого віку (Fraga та ін., 2005). Вважається, що це явище відповідає за суперечливі випадки раку, астми та серцево-судинних захворювань, які часто спостерігаються серед монозиготних близнюків. Зовсім недавно було виявлено, що системний червоний вовчак (СЧВ) також відрізняється серед монозиготних близнюків (Javierre та ін., 2010). Близнюки, несумісні з цим захворюванням, також продемонстрували значні відмінності в метилюванні ДНК та експресії генів, що мають відношення до патогенезу СЧВ. В одному рідкісному випадку монозиготна пара близнюків виявилася невідповідною до синдрому каудального розмноження. Генетичних мутацій не виявлено, і було показано, що гіперметилювання гена AXIN1 призводить до розладу (Oates та ін., 2006). Ці відкриття вказують на те, наскільки епігенетична дисрегуляція керує початком та прогресуванням захворювання.
Епігенетичні зміни не лише успадковуються в соматичних клітинах, але також можуть підтримуватися під час мейозу. Як результат, епігенетична інформація може передаватися у спадок через покоління. Приклади цього є у рослин, комах та ссавців. У рослин вплив навколишнього середовища може змінити епігенетичну регуляцію експресії генів, яка зберігається протягом наступних поколінь (Бойко та ін., 2010; Моліньє та ін., 2006). У drosophila melanogaster трансгенераційне епігенетичне успадкування регулюється ремоделюванням хроматину (Ruden and Lu, 2008). Нарешті, у життєздатної жовтої миші Агуті успадкування фенотипу кольору шерсті у наступних поколіннях контролюється епігенетичними механізмами на алелі Агуті (Blewitt та ін., 2006; Morgan та ін., 1999).
Епігеномні реакції людини на голод, здається, також узгоджуються з трансгенераційним успадкуванням. Метилювання у відбиткових генах змінюється у тих, хто зазнав голоду внутрішньоутробно (Heijmans та ін., 2008; Tobi та ін., 2009). Вважається, що така реакція є адаптивною для сприяння виживанню в недоїданому середовищі; однак епігеномна дисрегуляція підтримується у зрілому віці і корелює зі збільшенням захворювань, таких як рак, шизофренія та серцево-судинні захворювання (Barker та інші, 2009; Song та інші, 2009). Крім того, у дітей неповносправних батьків спостерігалося збільшення ожиріння новонароджених, рак, атопічні та аутоімунні захворювання, що вказує на потенціал трансгенераційного успадкування епігенетичних дефектів (Painter та ін., 2008). Оскільки зміни в метилюванні ДНК в регуляторних елементах відбитків є у людей, що зазнали внутрішньоутробного впливу голодомору десятиліттями раніше, вони вважаються потенційно корисними як біосенсори для впливу на організм речовин, що змінюють епігеном (Hoyo та ін., 2009).