Еволюція ролі дієти у ризику та прогресуванні раку передміхурової залози
Адель Кайзер
1 Відділення променевої онкології, ун-т. медичної школи Меріленда, Балтимор, США
Крістофер Хаскінс
1 Відділення променевої онкології, ун-т. медичної школи Меріленда, Балтимор, США
Мохумад М. Сіддікі
2 Відділення урології, кафедра хірургії, ун-т. медичної школи Меріленда, Балтимор, США
4 Медичний центр у справах ветеранів Балтімора, м. Балтимор, США
Аріф Хуссейн
3 Кафедра медицини та Університет штату Меріленд Грінебаум, Комплексний онкологічний центр, Університет. медичної школи Меріленда, Балтимор, США
4 Медичний центр у справах ветеранів Балтімора, м. Балтимор, США
Крістофер Д’Адамо
5 Кафедра сімейної та громадської медицини, Університет. медичної школи Меріленда, Балтимор, США
Анотація
Мета огляду:
Цей огляд досліджує обґрунтування дієтичних втручань при раку передміхурової залози шляхом узагальнення поточної бази даних та біологічних механізмів участі дієти у захворюваності та прогресуванні захворювання.
Останні висновки:
Останні дані ще більше підтвердили зв'язок між резистентністю до інсуліну та раком передміхурової залози з оцінкою гомеостатичної моделі інсулінорезистентності (HOMA-IR). Дані також показують, що навколопростатні адипоцити сприяють екстракапсулярному розширенню раку передміхурової залози за допомогою хемокінів, забезпечуючи тим самим механістичне пояснення зв'язку, що спостерігається між ожирінням та раком високого ступеня. Що стосується терапевтичних засобів, то гіперінсулінемія може бути причиною стійкості до інгібіторів PI3K при лікуванні раку простати, що призводить до нових досліджень, що поєднують ці препарати з кетогенними дієтами.
Короткий зміст:
Враховуючи нещодавно доступні дані щодо інсулінорезистентності та впливу адипокіну на рак передміхурової залози, слід додатково вивчати дієтичні стратегії, спрямовані на метаболічний синдром, діабет та ожиріння. При терапії, орієнтованій на макроелементи, при таких втручаннях слід віддавати перевагу дієтам з низьким вмістом вуглеводів/кетогенів через їх чудовий вплив на втрату ваги та метаболічні параметри та обнадійливі клінічні дані. Інші поживні речовини, включаючи каротиноїд лікопін, який міститься у найвищих концентраціях у помідорах, також можуть відігравати певну роль у профілактиці та прогнозуванні раку передміхурової залози за допомогою додаткових метаболічних механізмів. Взаємодія між генетикою, дієтою та раком передміхурової залози є сферою, що формується, що може допомогти оптимізувати терапевтичну дієтичну реакцію в майбутньому за допомогою персоналізації.
Вступ
Хвороби метаболізму та рак простати
Кілька досліджень вивчали вплив різних компонентів метаболічного синдрому та їх вплив на рак передміхурової залози. Дані зменшення дутастеридом випадків раку передміхурової залози (REDUCE) виявили сильний зв’язок між метаболічним синдромом та частотою розвитку раку передміхурової залози високого ступеня [12]. У цьому дослідженні 8122 чоловіки були рандомізовані на плацебо або дутастерид після негативної біопсії простати. Потім пацієнти проходили біопсію у 2 та 4 роки, реєстрували ІМТ, гіпертонію, гіперхолестеринемію та фактори ризику діабету. Результати дослідження показали, що наявність 3 або більше компонентів метаболічного синдрому суттєво асоціюється з підвищеним ризиком розвитку раку передміхурової залози високого ступеня (АБО 1,94, р = 0,017).
Ожиріння також пов'язане з прогресуванням раку простати. У дослідженні 565 чоловіків з Канади у чоловіків, які проходили активне спостереження, було встановлено 50% збільшення прогресування раку передміхурової залози з кожним збільшенням ІМТ на 5 балів понад 25 [7]. Мета-аналіз продемонстрував, що ожиріння особливо асоціювалося з підвищеним ризиком агресивного раку передміхурової залози (RR 1,14, 95% ДІ: 1,04 - 1,25) [17]. Що стосується гіперхолестеринемії, дані проспективного дослідження CLUE II показали нижчий рівень захворюваності на рак передміхурової залози високого ступеня із низьким вмістом загального холестерину (240 мг/дл) серед чоловіків із підвищеним ІМТ (HR 0,36, p -0,02) [18]. .
Гормональні механізми при раку простати
Клітини раку передміхурової залози, як і багато пухлин, часто мають порушення регуляції на шляху PI3k-AKT-mTOR і, як було показано, зазнають апоптозу під час гальмування mTOR [27]. Отже, інгібування mTOR, обмежуючи секрецію та зв'язування інсуліну за допомогою дієтичної терапії, або блокуючи передачу сигналів через фармакотерапію, представляє перспективний шлях для майбутніх методів лікування.
Механізми обміну речовин при раку передміхурової залози
Механізми канцерогенезу та прогресування захворювання при раку передміхурової залози повинні бути вивчені з розумінням унікальних метаболічних особливостей нормальних, диференційованих клітин простати. На відміну від більшості тканин людського тіла, тканини передміхурової залози є насамперед гліколітичними, а не окислювальними. Насправді окисне фосфорилювання порушується на початковому рівні надмірною експресією транспортера, що регулюється цинком/регульованим залізом транспортером (ZIP1), що викликає високу концентрацію цинку в нормальних клітинах і подальше інгібування m-аконітази, ферменту в цикл трикарбонової кислоти (ТСА). Інгібування m-аконітази запобігає перетворенню цитрату в ізоцитрат, щоб забезпечити більшу концентрацію цитрату в простатичній рідині. Трансформація в ракові фенотипи передбачає початковий перехід до окисного фосфорилювання внаслідок втрати активності ZIP1 і, отже, пригнічення цинку m-аконітази [28,29] .
Теоретично вплив інсулінорезистентності на рак передміхурової залози відбувається через декілька потенційних механізмів. Гіперінсулінемія та резистентність до інсуліну можуть збільшити ризик раку передміхурової залози за рахунок збільшення IGF-1 за рахунок зменшення зв'язуючого IGF білка-1 [30]. Як HOMA-IR, так і співвідношення інсулін-глюкоза асоціюються з підвищеним ризиком раку простати. Крім того, раки вищого класу мають більше рецепторів інсуліну, ніж пухлини нижчого класу [31], що вказує на можливе пояснення несприятливого впливу T2DM на більш розвинені пухлини.
Що стосується ожиріння, останні дані свідчать про те, що обсяг передміхурової жирової клітковини (PPFV) позитивно корелює з більшим ризиком розвитку високоякісного раку і може бути важливішим за ІМТ як прогностичний показник. У голландському дослідженні 932 пацієнтів, які отримували променеву терапію від раку передміхурової залози T1-3N0M0, вищий PPFV асоціювався з більшим ризиком переховувати рак Глісона 8-10, хворобою T3 або мати початкові PSA> 10 нг/мл (p [32 Крім того, дослідники з Шотландії продемонстрували, що кількісне визначення PPFV передбачає відповідь на ADT незалежно від ІМТ.В їх аналізі PPFV був значно вищим у пацієнтів, у яких розвинувся резистентний до кастрації рак простати, порівняно з тими, хто підтримував стійку відповідь на ADT (середній PPFV 37,9 см 3 проти 16,1 см 3 відповідно; p [** 33]. Останні дані демонструють, що навколопростатні адипоцити підтримують спрямовану міграцію клітин раку передміхурової залози шляхом секреції хемокіну CCL7 [** 34]. CCL7, що продукується адипоцитами, дифузує в периферичну зону передміхурової залози та сприяє міграції пухлинних клітин Ожиріння призводить до підвищеної секреції CCL7 та надпростатичного розширення пухлини.
Епігенетичний вплив харчових метаболітів
Недавні дослідження пов’язують метаболіти з прямими епігенетичними змінами, включаючи ремоделювання хроматину, метилювання ДНК та модифікацію гістону [43]. Ці індуковані зміни можуть навіть передаватися нащадкам як стабільні моделі генетичної експресії [43]. Гістонові деацетилази змінюють регуляцію генів, і висока активність асоціюється із злоякісними захворюваннями, включаючи високу експресію при раку передміхурової залози, і корелює з гіршими клінічними результатами [44]. Отже, фармакологічні інгібітори гістондеацетилази (HDACi) нещодавно були перспективним доповненням до потенційних терапевтичних цілей, хоча жоден з них не просунувся після клінічних випробувань раку передміхурової залози фази II через незначний клінічний ефект, зафіксований на сьогодні [45,46]. Проте інгібітори HDAC становлять перспективну область подальших досліджень. Недавні дослідження показують, що бета-гідроксибутират (BHB), кетонове тіло, яке циркулює на фізіологічних рівнях при дієтичному кетозі, є HDACi класу I, зменшуючи окислювальний стрес за рахунок репресії генів у мишей [47], хоча ефективність цього механізму конкретно не була продемонстровано в клітинних лініях простати. Інгібування HDAC за допомогою дієтичних метаболітів залишається ще одним методом, за допомогою якого терапія раку може поєднуватися з дієтою.