Хвороба зберігання глікогену пізнього періоду типу II (хвороба Помпе) з новою мутацією Малайзія
1 відділення неврології, загальна лікарня Куала-Лумпура, Джалан Паханг, 50586 Куала-Лумпур, Малайзія
2 Молекулярна діагностика та білок, Інститут медичних досліджень (IMR), Джалан Паханг, 50586 Куала-Лумпур, Малайзія
3 Відділ генетики, Куала-Лумпурська загальна лікарня, Джалан Паханг, 50586 Куала-Лумпур, Малайзія
4 Кафедра патології, Малайський університет, Лембах-Пантай, 50603 Куала-Лумпур, Малайзія
Анотація
Хвороба Помпе (дефіцит кислої мальтази, хвороба зберігання глікогену II типу) - це аутосомно-рецесивний розлад, спричинений дефіцитом лізосомної кислоти
1. Вступ
Хвороба зберігання глікогену II типу (хвороба Помпе) - це аутосомно-рецесивна хвороба зберігання лізосом, спричинена дефіцитом кислоти α-1,4-глюкозидаза (GAA; кислотна мальтаза, EC; 3.2.1.20/3), яка є ключовим ферментом при гідролізації лізосомного глікогену до глюкози. У постраждалих людей надмірне накопичення глікогену в лізосомах та цитоплазмі всіх тканин, особливо у скелетних м’язах. Хвороба Помпе має широкий спектр клінічних проявів. 3 основні клінічні форми - це інфантильний, неповнолітній та дорослий. Інфантильна форма характеризується швидко прогресуючою проксимальною міопатією та кардіоміопатією. Порушення дихання та серця є основними причинами смерті протягом перших 2 років життя. На відміну від цього, хвороба Помпе у дорослих - це повільно прогресуюча хвороба проксимальної міопатії з підвищеною креатинкіназою і згодом ураженням дихальних м’язів, що призводить до дихальної недостатності. Ураження серця та його ускладнення рідкісні [1, 2].
Дефіцит α-1,4-глюкозидаза є результатом мутацій гена, що кодує кислоту α-1,4-глюкозидаза (ген GAA). Ген GAA розташований у хромосомі 17q25.2-q25.3, довжиною приблизно 20 kbp, і складається з 20 екзонів [3]. На сьогоднішній день понад 300 мутацій гена GAA описано в Базі даних мутацій хвороб Помпе та Базі даних мутації генів людини (HGMD). Однак дані про генетичну мутацію хвороби Помпе з південно-східної Азії, особливо малайзійських пацієнтів китайського походження, обмежені. У цій роботі ми представляємо випадок нової мутації хвороби Помпе у дорослого дорослого віку у пацієнта з Малайзії в Китаї.
2. Звіт про справу
У грудні 2005 року 28-річна китайська дама потрапила до неврологічної служби лікарні Куала-Лумпур із прогресуючою проксимальною слабкістю м'язів протягом 5 років. За два тижні до прийому у неї погіршилася двобічна слабкість верхніх і нижніх кінцівок із зниженою толерантністю до зусиль та утрудненим диханням, через що вона не могла ходити. Протягом доби її дихання погіршувалося, що вимагало допоміжної вентиляції. На цей момент вона лікувалася від постінфекційної полінейропатії. Сімейна історія не виявила ніякого спорідненості, і історія народження була нічим не примітною. Вона наймолодша з трьох братів і сестер.
Молекулярний аналіз ДНК виявив дві сполучені гетерозиготні мутації при c.444C> G (p. Tyr14
) в екзоні 2 та c.2238G> C (p.Trp746Cys) в екзоні 16. Перша мутація при c.444C> G показала зміну нуклеотиду в кодоні 148, вводячи передчасний стоп-кодон. Ця мутація порушує нормальне зрощування і передбачається, що вона дасть усічену кислоту α-глюкозидаза. Ця описана мутація є новою мутацією, про яку раніше не повідомлялося як у HGMD, так і в базах даних про мутації Помпе. Гомологічний аналіз нової мутації показав, що місце розташування мутації в кодоні 148 знаходиться в дуже консервативній області (рис. 3). Друга мутація при c.2238G> C викликає перехід від неполярного ароматичного триптофану до полярного аліфатичного цистеїну при кодоні 746 і, як відомо, впливає на ферментативну функцію кислоти α-глюкозидаза [4] (див. малюнок 4).
Їй розпочали з дієтичного режиму з високим вмістом білка (1,2–1,5 г білка/кг/день) з постійною фізіотерапією та реабілітацією. Через слабкість дихальних м’язів та парез діафрагми вона провітрювалась загальною тривалістю 9 місяців. Це ускладнювалося повторними колапсами легенів. Після 6 місяців дієтичного режиму з високим вмістом білка її успішно відлучили від апарату штучної вентиляції легенів за допомогою постійної трахеостомії, доповненої домашнім киснем за допомогою концентратора. Потужність м’язів верхніх кінцівок покращена до 5/5 за шкалою MRC. Потужність м’язів шиї та проксимальних м’язів нижніх кінцівок покращилась до 3-4/5 за шкалою MRC. Після виписки вона змогла здійснити амбулаторну допомогу на короткі відстані 140 метрів за 6 хвилин і незалежно від повсякденного життя. Рівень її креатинкінази залишався підвищеним на рівні 691 од/л.
3. Обговорення
Хвороба Помпе - це успадковане аутосомно-рецесивне розлад, спричинене дефіцитом лізосомного ферменту кислоти альфа-глюкозидази (GAA). Фенотипічна експресія відбувається, коли обидва алелі гена GAA містять патогенну мутацію, і в цьому випадку, як показано на генетичному аналізі, як описано раніше. Дані про генетичні мутації хвороби Помпе з пізнім початком (дитинство, неповнолітні та дорослі) серед популяцій Китаю обмежені, лише декілька повідомлень з Китаю [5] та Тайваню [4]. Більшість досліджень аналізували пацієнтів з дитячою хворобою Помпе. У цьому випадку ми виявили дві складені гетерозиготні мутації у випадку пізнього тяжкого перебігу хвороби Помпе, який вимагав тривалої вентиляційної вентиляції незабаром після презентації, що покращилось завдяки високобілковій дієті та ферментно-замісній терапії.
Поточне лікування хвороби Помпе у дорослих полягає у зменшенні відкладення глікогену в скелетних м’язах за допомогою дієтичної модифікації або замісної ферментної терапії. Є дані, що підтверджують використання дієти з високим вмістом білка при хворобі Помпе у дорослих [11, 12]. Основний дефіцит енергії при хворобі Помпе створює хронічний катаболічний стан, який може суттєво вплинути на функціонування та збереження скелетних м’язів [13]. Це низьке споживання вуглеводів і велике споживання білка спрямоване на зменшення м’язового катаболізму, запобігання поперечно-смугастому втраті м’язів, що порушує фізичну працездатність та призводить до дихальної недостатності. До запровадження ферментно-замісної терапії результати високобілкової терапії при хворобі Помпе, яка почалася у дорослих, були обнадійливими. Ця дієта, у поєднанні з запрограмованими фізичними вправами, зменшує накопичення глікогену в м’язах і, як було показано, уповільнює швидкість клінічного погіршення стану. Також повідомляється, що це корисно для пацієнтів з дихальною недостатністю [12]. Однак лише 25% усіх зареєстрованих суб'єктів показали поліпшення м'язової або дихальної функції після дієти з високим вмістом білка [14]. Це головним чином через погане дотримання великої кількості білкової дієти та наслідки збільшення ваги.