Інгібітор активатора плазміногену-1, запалення, ожиріння, інсулінорезистентність та судинний ризик -

Лабораторія гематології, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Марсель, Франція; і

Кафедра судинних хвороб, Університетський медичний центр, Любляна, Словенія

Лабораторія гематології, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Марсель, Франція; і

Кафедра судинних хвороб, Університетський медичний центр, Любляна, Словенія

Лабораторія гематології, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Марсель, Франція; і

Анотація

Резюме. Підвищений рівень інгібітора активатора плазміногену плазми ‐ 1 (PAI ‐ 1) є основною особливістю синдрому резистентності до інсуліну (IRS). Атеротромботичні ускладнення при ІРС частково пов’язані з порушенням фібринолізу, спричиненим підвищенням рівня PAI ‐ 1 у плазмі крові. Незважаючи на те, що етіологія IRS далека від пояснення, скупчення запалення, накопичення жирової тканини та резистентність до інсуліну свідчать про етіопатологічну зв'язок. Прозапальні цитокіни можуть регулювати експресію PAI-1 в IRS; однак для підтвердження цього складного механізму у людини потрібні додаткові дослідження. Крім того, модифікація експресії PAI-1 інгібіторами PAI-1 представляє нову проблему і може виявити справжню роль PAI-1 у процесах атеросклеротичної та інсулінорезистентності.

Вступ

Інгібітор активатора плазміногену-1 (PAI-1) є основним інгібітором як тканинного активатора плазміногену (t-PA), так і активатора плазміногену типу урокінази (u-PA) і, таким чином, обмежує фібринолітичний процес. Підвищений рівень PAI-1 у плазмі є основною особливістю синдрому резистентності до інсуліну (IRS), який також називають метаболічним синдромом або синдромом X [1]. Цей синдром є основною проблемою охорони здоров’я в західних індустріальних країнах, оскільки він є сильним фактором ризику розвитку судинних захворювань [2, 3]. Атеротромботичні ускладнення при ІРС частково пов’язані з порушенням фібринолізу, спричиненим підвищеним рівнем PAI ‐ 1 у плазмі [4].

У цій статті обговорюються потенційні механізми посиленого синтезу PAI ‐ 1 у ІРС та їх зв’язок із запаленням. Крім того, повідомляються дані, які намагалися окреслити роль PAI ‐ 1 у розвитку атеросклерозу та його ускладнень, а також нові результати щодо потенційної ролі PAI ‐ 1 у розвитку ожиріння та IRS.

IRS, запалення та судинний ризик

IRS визначається сукупністю відхилень, що включає ожиріння з переділом жиру в центральній частині тіла (вісцеральне або андроїдне ожиріння), гіпертонію, непереносимість глюкози, гіперінсулінемія, дисліпідемія з підвищеним рівнем тригліцеридів, знижений ліпопротеїн високої щільності ) концентрація холестерину та підвищена частка дрібних щільних ліпопротеїдів. Гемостатичні відхилення також пов'язані з IRS, і серед них посилена експресія PAI-1 була широко вивчена.

Податкове управління має широке поширення у всьому світі. Його поширеність у США зростає з 7% для людей у віці 20–29 років, до 43% для людей у віці 60–69 років [5]. Більше того, поширеність ожиріння зросла на 20% за останні 10 років у більшості західних країн. Люди з ІРС мають підвищений ризик розвитку цукрового діабету та серцево-судинних захворювань. Наявність ІРС збільшує серцево-судинну смертність у 6 разів [3]. Як повідомляється, рівень інсуліну в сироватці натще, що є сурогатним показником інсулінорезистентності, є незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця [6].

Було докладено багато зусиль для виявлення механізмів, що відповідають за розвиток інсулінорезистентності, що призводить до розвитку ІРС. Низька чутливість до інсуліну може мати різні причини. Генетичні молекулярні дефекти в сигнальних шляхах інсуліну та енергетичний дисбаланс внаслідок збільшення енергоємного споживання їжі та зменшення щоденних фізичних витрат є важливими факторами, що впливають на етіопатогенез ІРС. Здорова жирова тканина є ефективним буфером проти щоденного потоку вільних жирних кислот у циркуляції [7]; при ІРС порушується буферна функція, ускладнюється акомодація підвищеного припливу енергії та запобігається розширення підшкірної жирової тканини. Профілактика гіпертрофії адипоцитів призводить до відхилення ліпідного потоку через інші органи, такі як вісцеральний жир, печінка, скелетні м’язи, підшлункова залоза і, можливо, судинні стінки [8,9]. Коли ліпіди накопичуються в таких тканинах, жирні кислоти потрапляють у шкідливі шляхи, що викликають токсичність та апоптоз [9].

Запалення низької ступеня тяжкості із тривалою цитокіно-опосередкованою реакцією гострої фази вважається суттєво пов’язаним з ІРС [10]. Дослідження популяції показали сильний зв’язок між показниками запалення та порушенням ліпідного та вуглеводного обміну, ожирінням та резистентністю до інсуліну [11,12]. Дійсно, є дані, що ожиріння та резистентність до інсуліну можуть створити запальний стан. Жирова тканина є важливим джерелом інтерлейкіну (ІЛ) ‐6 [13], і було показано, що фактор некрозу пухлини (ФНП) надмірно експресується в жировій тканині пацієнтів з резистентною до інсуліну ожирінням [14]. Цікаво, що нещодавно було показано, що тіазолідиндіон, сполука сенсибілізатора інсуліну, яка здійснює основну дію завдяки активації рецептора проліферативного активатора пероксисоми (PPAR) γ, має протизапальні властивості [15]. Величина зменшення С-реактивного білка (СРБ) з тіазолідиндіоном була більшою, ніж у статинів у різних дослідженнях [16]. Таким чином, якщо інсулінорезистентність викликає запалення, це може розглядатися як загальний попередник як атеросклерозу [17], так і діабету [18].