Як я лікую Як я лікую анемію Diamond-Blackfan
Адріанна Влахос
1 Дитячий медичний центр ім. Стівена та Олександри Коен, Нью-Йорк, Медичний коледж імені Альберта Ейнштейна, Нью-Гайд-Парк, Нью-Йорк
Елен Мюр
1 Дитячий медичний центр ім. Стівена та Олександри Коен, Нью-Йорк, Медичний коледж імені Альберта Ейнштейна, Нью-Гайд-Парк, Нью-Йорк
Анотація
Анемія Даймонда-Блекфана (DBA) характеризується недостатністю еритроцитів, наявністю вроджених аномалій та схильністю до раку. Окрім того, що DBA є спадковим синдромом недостатності кісткового мозку, він також класифікується як рибосомопатія, оскільки, більш ніж у 50% випадків, синдром виникає внаслідок гаплонедостатності або невеликої, або великої субодиниці, асоційованого рибосомного білка. Тим не менше, точний механізм, за допомогою якого гаплонедостатність призводить до еритроїдної недостатності, як і інші клінічні прояви, залишається невизначеним. Нові знання щодо генетичних та молекулярних механізмів у поєднанні з достовірними клінічними даними кількох міжнародних реєстрів пацієнтів дали важливе розуміння діагнозу DBA, а в майбутньому можуть забезпечити і нові методи лікування. Діагностичні критерії були розширені, включивши пацієнтів з незначними або відсутністю клінічних даних. Тому управління пацієнтами зосереджене на точній діагностиці, правильному застосуванні трансфузій та хелатування заліза, кортикостероїдів, трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та узгодженому мультидисциплінарному підході до цих складних пацієнтів.
Вступ
Наука DBA процвітає. Апоптотичні шляхи, які, імовірно, призводять до еритроїдної недостатності, стають відносно добре вивченими. Найближчим часом така стаття, ймовірно, включатиме варіанти лікування, які користуються здатністю модулювати ці шляхи загибелі клітин. До цього часу управління пацієнтами зосереджується на точній діагностиці, доцільному застосуванні трансфузій та хелатування заліза, кортикостероїдів, трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) та скоординованому мультидисциплінарному підході до цих складних пацієнтів.
Як ми ставимо діагноз DBA
Таблиця 1
| RPS19 | 25 | 19q13.2 | RPS19 |
| RPS24 | 2 | 10q22-q23 | RPS24 |
| RPS17 | 1 | 15q25.2 | RPS17 |
| RPL35a | 4 | 3q29-qter | RPL35a |
| RPL5 | 7 | 1п22.1 | RPL5 |
| RPL11 | 5 | 1p36-с35 | RPL11 |
| RPS7 | 1 | 8q21.11 | RPL7 |
| RPS26 | 6 | 12q13 | RPS26 |
| RPS10 | 3 | 6п21.1-21.3 | RPS10 |
| Разом | 54 |
Коли ми підозрюємо DBA, наша початкова лабораторна оцінка включає повний аналіз крові, кількість ретикулоцитів і, якщо можливо, рівень фетального гемоглобіну (HbF) та активність еритроцитарної аденозиндезамінази (eADA). Особи з постійними фізичними аномаліями або сімейним анамнезом, у яких виявлено гіпопроліферативну анемію або незрозумілий інакше макроцитоз або підвищений рівень HbF, навіть без анемії, слід додатково досліджувати. У більшості пацієнтів спостерігається макроцитоз із підвищенням рівня HbF. 13 Активність eADA підвищена, з не зовсім зрозумілих причин, у 80% - 85% пацієнтів з DBA. 16,17 Переливання крові протягом попередніх 8 - 12 тижнів може призвести до помилково нормальної активності eADA. Якщо активність eADA неможливо отримати до переливання, обрані лабораторії можуть визначити активність ретикулоцитів. Активність eADA зазвичай залишається підвищеною, навіть у пацієнтів, які досягли ремісії або є гематологічно стабільними на кортикостероїдах.
Для діагностики необхідний аспірат кісткового мозку, який зазвичай виявляє нормальноклітинний мозок із нормальним дозріванням мієлоїдів, адекватними мегакаріоцитами та селективною нечисельністю попередників еритроцитів. Біопсія кісткового мозку також рекомендується для оцінки клітинності. Відомо, що стільниковий зв’язок зменшується непропорційно звичайному віковому зменшенню. 18 Постійний каріотип необхідний для виявлення будь-яких основних хромосомних відхилень. Дійсно, 2 з «генів DBA» були ідентифіковані шляхом оцінки транслокації, що включає ген, що кодує RPS19 2, і великої делеції на хромосомі 3q, що включає область кодування для RPL35a, 6 відповідно.
Мутаційний аналіз відомих «генів DBA» також проводиться у пацієнта, у якого є клінічна підозра на DBA. На сьогоднішній день комерційні лабораторії генотипування можуть оцінити пацієнта на наявність 6 з 9 відомих мутованих генів рибосомного білка DBA. Наявність генної мутації підтверджує діагноз DBA. Однак ці мутації в даний час виявляються лише у 50% пацієнтів. Крім того, генотипування доступне не скрізь і є досить дорогим. Таким чином, мутація гена може бути не визначена для підтвердження діагнозу, але діагноз залежатиме від клінічної та лабораторної оцінки. Для цих пацієнтів метою генотипування має бути мета, оскільки в даний час необхідні точні знання генетики не тільки для репродуктивного консультування, але і для вибору донора з трансплантації. У майбутньому можуть з'явитися стратегії скринінгу, оскільки певні генотипи можуть корелювати із схильністю до раку або іншими ризиками. Продовжуються дослідження з вивчення генів з метою виявлення додаткових мутацій в інших генах рибосомних білків або в генах, що кодують нерибосомні білки. Клініцистам рекомендується робити ці дослідження доступними для своїх пацієнтів, однак слід дотримуватися обережності, поки нові мутації не будуть перевірені в клінічно сертифікованих лабораторіях.