Коли менше, може бути більше обмеження калорій і відповідь на терапію раку BMC Medicine Повний текст
Анотація
Обмеження калорій (CR) продовжує тривалість життя і, як було показано, зменшує вікові захворювання, включаючи рак, діабет, а також серцево-судинні та нейродегенеративні захворювання на експериментальних моделях. Нещодавні трансляційні дослідження перевірили потенціал CR або CR-міметиків як допоміжної терапії для підвищення ефективності хіміотерапії, променевої терапії та нових імунотерапій. Хронічний CR важко застосовувати у хворих на рак, і тому періодичне голодування, міметичні препарати CR або альтернативні дієти (наприклад, кетогенна дієта) можуть бути більш придатними. Показано, що періодичне голодування посилює лікування як хіміотерапією, так і променевою терапією. CR та голодування викликають різні реакції у нормальних та ракових клітинах та зменшують певні побічні ефекти цитотоксичної терапії. Результати доклінічних досліджень міметичних препаратів CR та інших дієтичних втручань, таких як кетогенна дієта, є перспективними для поліпшення ефективності протипухлинної терапії та зменшення побічних ефектів цитотоксичного лікування. Поточні та майбутні клінічні дослідження повідомлять про те, які види раку та на якій стадії ракового процесу, схеми CR, голодування або CR міметичні виявляться найбільш ефективними.
Передумови
Обмеження калорій (CR) та рак
Вісь AMPK/mTOR також контролює аутофагію - процес, завдяки якому білки, макроелементи та органели огортаються двомімбранними пухирцями та розкладаються у будівельні блоки, які потім можна перенести на синтетичні шляхи. В умовах CR активація AMPK стимулює підвищену аутофагію для переробки клітинних компонентів та забезпечення необхідних субстратів для метаболізму та гомеостазу [4, 15]. Автофагія може виступати як двосічний меч при раку - вважається, що він пригнічує пухлину, оскільки дефекти аутофагії викликають окислювальний стрес, дефекти мітохондрій, пошкодження ДНК, нестабільність геному та ріст пухлини [25]. І навпаки, вважається, що це сприяє розвитку пухлини, оскільки встановлені пухлини можуть використовувати аутофагію для зменшення окисного стресу та підвищення функції мітохондрій та метаболізму для сприяння виживанню та подолання стресу та низького рівня поживних речовин [25, 26]. Завдяки подвійній ролі аутофагії у раку, індуктори та інгібітори аутофагії стали мішенями для терапії раку [27]. Недавні дослідження в нашій лабораторії показали, що поєднання інгібування аутофагії зі схемою CR зменшує ріст пухлини більше, ніж одне лише лікування [20].
CR та терапевтична відповідь
Елегантна робота Рафагелло та співавт. [40] продемонстрували, що короткочасне голодування викликає різну реакцію на хіміотерапію в нормальних та ракових клітинах, при цьому нормальні клітини інактивують сигнали росту, такі як Ras, Akt та IGF-1, у відповідь на короткочасне голодування, захищаючи їх від терапевтичної токсичності. На противагу цьому ракові клітини, що виникли внаслідок активації цих сигналів та ухилення від сигналів, що викликають старіння, не зазнають цієї інактивації, залишаючись вразливими до цитотоксичного лікування за допомогою хіміотерапії або променевої терапії. Індукція цих специфічних для раку реакцій на стрес може впливати на механізми, пов’язані з хіміорезистентністю, включаючи стійкість до різних препаратів [46].
Незважаючи на те, що доклінічні дослідження посилюють вплив переривчастої КР у поєднанні з хіміотерапією та променевою терапією, клінічні дослідження проводяться повільно, ймовірно, через перелічені вище проблеми. Короткий зміст минулих та поточних клінічних випробувань періодичної КР, дієт, що імітують голодування та кетогенних дієт у поєднанні з протипухлинною терапією, наведено в таблиці 1. Невелике дослідження, яке включало десять пацієнтів із діагнозом злоякісних новоутворень, включаючи молочну залозу, стравохід, простату та легені, котрий пройшов 48–140 год. до та 56 год. після хіміотерапії, виявив значне поліпшення побічних ефектів терапії, включаючи нудоту, блювоту, діарею, слабкість та втому [51, 52].
В даний час проводяться більші випробування, щоб визначити потенціал короткочасного голодування у зменшенні побічних ефектів та ефективності хіміотерапії, і, ймовірно, буде відправною точкою для майбутніх клінічних випробувань з періодичним КР як потенційною допоміжною терапією.