Метаболізм глюкози та жиру при нарколепсії та вплив оксибату натрію А
Це дослідження підтримується грантом UCB Pharma, але було розроблено, виконано, проаналізовано та написано без участі UCB Pharma. Д-р Донжакур, д-р Ламмерс та д-р Оверім отримали від UCB Pharma збори за лекції та підтримку конференцій. Доктор Ламмерс є членом міжнародної консультативної ради з питань нарколепсії UCB Pharma. Доктор Оверім працював платним членом дорадчої ради UCB, а також отримував плату за лекції від Novartis та Boeh-Ringer Ingelheim. Інші автори не вказали на фінансовий конфлікт інтересів.
Клер ЕМ Донякур, доктор медичних наук, Н. Ахмад Азіз, доктор медичних наук, доктор медичних наук, Себастіан Оверім, доктор медичних наук, доктор медицини Андріс Калсбік, доктор медичних наук, Ганно Пейл, доктор медичних наук, доктор медичних наук, Герт Ян Ламмерс, метаболізм глюкози та жиру при нарколепсії та Вплив оксибату натрію: дослідження гіперінсулінеміко-евглікемічного затиску, Сон, том 37, випуск 4, 1 квітня 2014 року, сторінки 795–801, https://doi.org/10.5665/sleep.3592
Анотація
Нарколепсія пов’язана з ожирінням, хоча невідомо, чи спричинено це змінами в обміні глюкози та жирів. Тому ми провели детальний аналіз системного енергетичного гомеостазу у пацієнтів з нарколепсією та додатково дослідили, чи вплинув на нього тримісячне лікування оксибатом натрію (SXB).
Було зараховано дев'ять пацієнтів із дефіцитом гіпокретину з нарколепсією-катаплексією та дев'ять здорових статей, віку та ІМТ. Гіперінсулінемічно-еуглікемічний затискач у поєднанні зі стабільними ізотопами ([6,6-2 H2] -глюкоза та [2 H5] - гліцерин) був виконаний на початковому рівні. У семи пацієнтів було проведено друге дослідження після трьох місяців лікування SXB.
Швидкість утилізації глюкози (GDR) на одиницю інсуліну в сироватці крові була значно вищою у пацієнтів з нарколепсією порівняно з відповідними контролями (1,6 ± 0,2 проти 1,1 ± 0,3 мкмоль/кгFFM/хв/мО × L; P = 0,024), тоді як функція β-клітин була подібні (P = 0,50). Швидкість появи гліцерину в рівноважному стані, як правило, була нижчою у пацієнтів з нарколепсією (5,2 ± 0,4 проти 7,5 ± 1,3 мкмоль/кг FM/хв; Р = 0,058), що свідчить про нижчий рівень ліполізу. Лікування SXB викликало тенденцію до зменшення ГДР (1,4 ± 0,1 проти 1,1 ± 0,2 мкмоль/кгFFM/хв/мО × L; P = 0,063) та зменшення ендогенної продукції глюкози (0,24 ± 0,03 проти 0,16 ± 0,03 мкмоль/кгFFM/хв/мО × L: P = 0,028) на одиницю сироваткового інсуліну. Після лікування SXB ліполіз збільшився (4,9 ± 0,4 проти 6,5 ± 0,6 мкмоль/кг FM/хв; Р = 0,018), а маса тіла зменшилася у пацієнтів з нарколепсією (99,2 ± 6,0 проти 94,0 ± 5,4 кг; Р = 0,044).
Ми показуємо, що хворі на нарколепсію є більш чутливими до інсуліну і можуть мати нижчий рівень ліполізу, ніж відповідні контролі. SXB стимулював ліполіз у пацієнтів з нарколепсією, можливо, враховуючи втрату ваги після лікування. Хоча оксибат натрію, як правило, знижував системну чутливість до інсуліну, він підвищував печінкову чутливість до інсуліну, вказуючи на специфічні для тканини ефекти.
ВСТУП
У шістдесятих і вісімдесятих роках минулого століття деякі повідомлення свідчать про більший рівень захворюваності на СД2 у пацієнтів з нарколепсією. 12–14 Інше дослідження підтвердило вищий ризик метаболічного синдрому незалежно від індексу маси тіла (ІМТ) при порівнянні пацієнтів з нарколепсією та пацієнтів з ідіопатичною гіперсомнією. 15 Однак у недавньому дослідженні, що порівнювало пацієнтів з нарколепсією зі здоровим контролем, що відповідає ІМТ, не вдалося виявити відмінностей в резистентності до інсуліну за допомогою оцінки гомеостатичної моделі (HOMA), 16 - методу, який оцінює функцію β-клітин та інсулінорезистентність з однієї пари вимірювання глюкози та інсуліну натще. 17 Подібним чином, ще одне недавнє дослідження не могло виявити відмінностей у толерантності до глюкози та функції β-клітин між 17 пацієнтами з нарколепсією та здоровими контролерами. До теперішнього часу не проводилось жодних досліджень з використанням гіперінсулінемічно-евглікемічного затискача для оцінки чутливості до інсуліну у пацієнтів з нарколепсією.
Метаболічний синдром та резистентність до інсуліну можуть призвести до T2DM протягом декількох років, якщо спосіб життя не адаптований. 19 За звичайних обставин β-клітини підшлункової залози компенсують резистентність до інсуліну, збільшуючи вивільнення інсуліну. Однак, коли ці компенсаторні механізми виходять з ладу, буде розвиватися T2DM. 20 Найбільш точним методом вимірювання чутливості до інсуліну є техніка гіперінсулінемо-евглікемічного затиску. 21 Під час затискача постійно вводять фіксовану дозу інсуліну разом із змінною кількістю глюкози, щоб підтримувати евглікемію, тобто рівні глюкози в плазмі крові «затискаються» на заздалегідь визначеному рівні. Таким чином, кількість введеної глюкози, необхідне для підтримання рівня глюкози в плазмі крові постійним, може бути використано як міра периферичної чутливості до інсуліну, оскільки в разі інсулінорезистентності буде потрібно відносно менша кількість глюкози. 21
Оксибат натрію (SXB), також відомий як γ-гідроксибутират (GHB), є ефективним методом лікування нарколепсії. Це зменшує катаплексію, покращує нічну фрагментацію сну, а у більших дозах може також зменшити надмірну денну сонливість. 22 SXB активує дофамінергічні схеми мозку. 23 Оскільки опосередкована передача сигналу дофамінового (D2) рецептора викликає резистентність до інсуліну, метаболічний синдром та T2DM, 24 можливо, що SXB може захищати від розвитку T2DM. Крім того, є вказівки на те, що SXB може зменшити масу тіла, 25 що також може зменшити ризик розвитку T2DM.
Вищезазначені розбіжності між результатами попередніх звітів щодо потенційних порушень метаболізму глюкози у пацієнтів з нарколепсією можуть бути зумовлені неоптимальною оцінкою чутливості до інсуліну. Більше того, наскільки нам відомо, метаболізм жиру, який, очевидно, є ключовим для системного енергетичного гомеостазу, раніше не вивчався у пацієнтів з нарколепсією. Тому в цьому дослідженні ми застосували золотий стандарт для вимірювання чутливості до інсуліну, тобто гіперінсулінемічно-евглікемічний затискач, доповнений стабільною ізотопною методикою для оцінки як глюкозного, так і жирового обміну в групі з 9 нарколепсії з дефіцитом гіпокретину та хворими на катаплексію. індивідуально підібрані здорові контролі. Крім того, ми оцінили ефект тримісячного лікування SXB на метаболізм глюкози та жирів у пацієнтів з нарколепсією.
МЕТОДИ
Предмети
Було зараховано дев'ять нарколепсий з пацієнтами з катаплексією та дев'ять здорових людей, які відповідали віку, статі, ІМТ, відсотку жиру та співвідношенню талії та стегна (WHR). Усі пацієнти відповідали критеріям ICSD-2 щодо нарколепсії з катаплексією. 26 Усі були HLA DQB1 * 06: 02 позитивними та дефіцитом гіпокретин-1 ліквору. Жоден з контролів не використовував ліки. Сім пацієнтів були наївними до наркотиків, один припинив застосування метилфенідату за 2 тижні до дослідження. Останньому пацієнту було зменшено антидепресанти та метилфенідат, і він не приймав жодних препаратів за 2 тижні до початку дослідження. Жоден з пацієнтів не вживав жодних інших ліків. Випробовувані мали право на дослідження після виключення артеріальної гіпертензії, будь-якого відомого (в анамнезі) захворювання гіпофіза, психіатрії чи неврології (крім нарколепсії), зловживання алкоголем або наркотиками, нещодавньої зміни ваги (> 3 кг зміни ваги за останні 3 місяці), або історія розладу сну (контроль). Були проведені планові лабораторні дослідження, щоб виключити явний діабет, захворювання щитовидної залози, анемію та захворювання печінки та/або нирок. Дослідження було схвалено комітетом з етики Медичного центру Лейденського університету. Письмова інформована згода була отримана від усіх суб’єктів.