Межі метіоніну в основі анаболізму та сигнальні перспективи від окуліруючих дріжджів

Гриби та їх взаємодія

Ця стаття є частиною Теми дослідження

Метаболізм сірки грибів - наслідки для вірулентності та можливості терапії Переглянути всі 6 статей

Редаговано
Хорхе Аміч

Університет Манчестера, Великобританія

Переглянуто
Фабіо Гсаллер

Інститут молекулярної біології Біологічного факультету Університету Інсбрука, Австрія

Івона Габріель

Гданський технологічний університет, Польща

Приналежності редактора та рецензентів є останніми, наданими в їхніх дослідницьких профілях Loop, і вони не можуть відображати їх ситуацію на момент огляду.

межі

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

СТАТТЯ

  • Регулювання клітинної долі, Інститут науки про стовбурові клітини та регенеративної медицини (inStem), Бангалор, Індія

Дослідження з використанням грибкової моделі, Saccharomyces cerevisiae, відіграли важливу роль у вдосконаленні нашого розуміння метаболізму сірки в еукаріотів. Метаболіти сірки, зокрема метіонін та його похідні, індукують анаболічні програми в дріжджах і керують різними процесами, невід’ємними для метаболізму (одновуглецевий метаболізм, синтез нуклеотидів та окисно-відновний баланс). Таким чином, метіонін також пов'язує ці процеси з аутофагією та епігенетичною регуляцією. Пряма участь метаболітів, отриманих метіоніном, у різних хімічних галузях, таких як реакції транссульфурації та метилювання, відбувається завдяки елегантному розташуванню та безпечному поводженню сірки через ці молекули. У цьому міні-огляді ми висвітлюємо дослідження на дріжджах, які розкривають, як ця амінокислота займає унікальне місце як у метаболізмі, так і в передачі сигналів клітин, і ілюструємо рішення долі клітини, якими керує метіонін. Ми далі обговорюємо взаємозв'язок між метаболізмом сірки та НАДФН та виділяємо критичні вузли навколо метаболізму метіоніну, які є перспективними для розвитку протигрибкових препаратів.

Вступ

Для більшості дослідників метіонін незмінно пов’язаний із початком трансляції білка, оскільки це, як правило, перша амінокислота, кодована в поліпептидному ланцюзі. Однак цей метаболіт є біохімічно унікальним серед 20 природних амінокислот. Тільки метіонін і цистеїн містять сірку в своїх бічних ланцюгах. Хоча цистеїн має реактивну тіолову групу, яка впливає на окисно-відновний баланс і викликає токсичність при більш високих концентраціях (Deshpande et al., 2017), група сірки в метіоніні однозначно захищена, що робить її окисно-відновлювальною нечутливою. Крім того, маскування сірки в метіоніні елегантно використовується для ще однієї функції, яка полягає у перенесенні метильної групи. Відповідні перетворення метіоніну у його похідні [насамперед S-аденозилметіонін (SAM)] та їх зв’язки з ключовими метаболічними та сигнальними шляхами показують, що роль метіоніну не обмежується лише ініціацією трансляції (Рисунки 1А, Б). Цей міні-огляд зосереджується на ролі метіоніну як анаболічного сигналу.

Фігура 1. Метаболізм метіоніну та його зв’язки з результатами сигналізації та проліферації клітин. (A) Зв'язки циклу метіоніну з одним метаболізмом вуглецю. SAM, S-аденозилметионін; SAH, S-аденозил гомоцистеїн; ТГФ, тетрагідрофолат. (B) Поглинання метаболітів сірки, їх засвоєння та утилізація. Показано зв'язування метіоніну та його похідних з різними клітинними процесами, а отже, і з кінцевими клітинними результатами.

Біосинтез метіоніну, його взаємоперетворення в інші метаболіти та шляхи метаболізму

S-аденозилметіонін (SAM), який є універсальним донором метильної групи, є, мабуть, найважливішим похідним метіоніну. Коли метильна група SAM переноситься до різних акцепторів, SAM перетворюється на S-аденозил гомоцистеїн (SAH), який згодом може бути перетворений в гомоцистеїн і, нарешті, знову в метіонін, завершуючи цикл (Малюнок 1А). Таким чином, цикли метіоніну/SAM, реакцій транссульфурації та фолатів тісно взаємопов’язані, і велика кількість метіоніну/цистеїну відображається на підвищених рівнях SAM (Sutter et al., 2013; Laxman et al., 2014; Deshpande et al., 2017). Нарешті, метіонін опосередковано підтримує синтез двох інших важливих молекул, тобто глутатіону (GSH) та поліамінів. Цистеїн безпосередньо входить в основу GSH, а SAM потрібен для синтезу поліамінів (рис. 1B). Оскільки всі ці метаболіти відіграють вирішальну роль у підтримці клітинного гомеостазу і є критично важливими для зростання, тому вони гостро відчуваються і викликають сигнальну реакцію, як описано далі.

Зондування/сигналізація метіоніну та його роль у регулюванні перекладу з метаболізмом

Зондування метіоніну: зв’язки з перекладом

Метіонін і метаболізм

Зондування метіоніну: зв’язки з TOR та аутофагією

Метіонін як сигнал для зростання

Зв’язок метаболізму метіоніну з НАДФН

Орієнтація на метаболізм метіоніну або датчики для нових протигрибкових засобів

Малюнок 2. Орієнтація на метаболізм метіоніну для розвитку протигрибкових препаратів. Показані потенційні стратегії розвитку протигрибкових препаратів, а також критичні вузли метаболізму метіоніну.

Висновки

Дослідження з використанням бутонів-дріжджів допомогли зрозуміти роль метіоніну як потужної ознаки росту. Ці дослідження виявили близькі зв'язки метіоніну з метаболічним контролем, передачею сигналів та трансляцією (окрім простого ініціювання трансляції). Це все захоплюючі напрямки базових досліджень, і дослідження на дріжджах, швидше за все, розкриють більше секретів того, як сприймається метіонін і як він контролює обмін речовин і ріст. Що важливо, попередні дослідження виявили критичну залежність кількох грибів від метіоніну та його метаболітів, що припускає можливий вузол для розробки нових протигрибкових препаратів.

Внески автора

Усі перелічені автори внесли значний, прямий та інтелектуальний внесок у роботу та схвалили її до публікації.

Фінансування

SL вітає підтримку стипендії Wellcome - DBT India Alliance (IA/I/14/2/501523) та інституційну підтримку від inStem та Департаменту біотехнологій уряду Індії. AW підтверджує підтримку зв’язувальної стипендії (від inStem) та Національної постдокторської стипендії DST-SERB (PDF/2015/000225).