Мультиагоністичні одномолекулярні пептиди для ожиріння та діабету 2 типу Сучасні досягнення та майбутнє
Інформація про статтю
Енні Хасіб, кафедра системної медицини, Медична школа, Університет Данді, Данді DD1 9SY, Великобританія. Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
Анотація
Постійно зростаюча поширеність ожиріння та діабету 2 типу вимагає розробки нових та більш ефективних підходів для досягнення ефективного контролю глікемії та зниження ваги. Звичайні методи лікування часто призводять до збільшення ваги, що ще більше погіршує і без того порушений метаболічний контроль у людей із ожирінням/діабетом 2 типу. Полегшення ожиріння та діабету, досягнуте після баріатричних операцій, підкреслюють терапевтичне значення осі кишечника та мозку та спричиняють розробку більш зручних для пацієнтів підходів, що повторюють позитивні метаболічні ефекти баріатричної хірургії. Враховуючи потенційну участь декількох гормонів кишечника в успіху баріатричної хірургії, не можна ігнорувати терапевтичне значення синергетичної взаємодії між цими гормонами для поліпшення обміну речовин. Багато одномолекулярних мультиагоністичних пептидів перебувають у доклінічних та клінічних випробуваннях, оскільки вони максимізують комбінаторну ефективність метаболізму за рахунок одночасної активації декількох рецепторів гормонів кишечника. Цей огляд узагальнює поточні розробки мультиагоністичних пептидів як нових терапевтичних підходів проти ожиріння-діабету.
Вступ
Гормони кишечника взаємодіють після баріатричних операцій
Немолекулярний поліагоністичний підхід
Рисунок 1. Ця схема демонструє, як мультиагоністичні підходи пептидів/пептидів пропонують корисний метаболічний профіль шляхом націлювання на різні рецепторні шляхи і можуть бути використані як засоби для лікування ожиріння та діабету. CCK вказує на холецистокінін; GIP, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид; GLP-1, глюкагоноподібний пептид-1.
Подвійні агоністичні пептиди
GLP-1/глюкагон
GLP-1/GIP
GLP-1/CCK
GLP-1/гастрин
Гастрин, гомологічний пептид CCK, секретується із шлункових G-клітин і зв’язується з рецепторами CCK-B, маючи потенційну роль у регенерації бета-клітин. 66 Спільне введення гастрину та GLP-1 призвело до поліпшення маси бета-клітин та виживання у мишей з діабетом, що не страждають ожирінням, 67 проклавши шлях для подвійного агоністу рецепторів GLP-1 та CCK-B, ZP3022. 68 ZP3022 зменшив масу тіла, покращив толерантність до глюкози та збільшив масу бета-клітин у мишей db/db та щурів із цукровим діабетом Цукера (ZDF). 68,69 Хоча необхідні подальші дослідження, щоб використати його потенціал як протидіабетичної фармакотерапії, первинні спостереження обнадійливі.
GLP-1/xenin або GIP/xenin
GLP-1/амілін
Гібридний пептид GLP-1/амілін був розроблений для поєднання вираженої протидіабетичної терапевтичної здатності GLP-1 mimetic-exendin-4, 82 із властивостями ситості та зниження маси стабільного аналога аміліну, давалінтіду, 83 в межах однієї сполуки. Ці коагоністи виявляли подібний глікемічний контроль, як група, оброблена ексенатидом; однак їх вплив на зниження маси тіла перевершував монотерапію ексенатидом або давалінтідом у об/об мишей та DIO щурів. 84 В окремому дослідженні ПЕГильована версія цього гібриду з подовженим періодом напіввиведення in vivo показала посилене зниження рівня глюкози та втрату ваги у гризунів. 85
Мультиагоністичні пептиди
Обговорений вище доклінічний та клінічний успіх коагоністичних пептидів призвів до розробки нових гібридів потрійної дії для досягнення стійких метаболічних поліпшень. Одним з таких прикладів є триагоністи GLP-1/Глюкагон/GIP, де основним обґрунтуванням було включення знижуючих глюкозу, інсулінотропних, знижуючих вагу та пригнічуючих апетит ефектів інкретинів із сприятливим впливом глюкагону на енергетичні витрати та ліпідний обмін. 37,38,48 Подібність послідовностей між сімейством глюкагонів пептидів та рецепторів 86 призвело до розвитку потрійних агоністичних пептидів, а саме YAG/глюкагону, [DAla 2] GIP/Oxm та [DAla 2] GLP-1/гібридів глюкагону. 30,87,88 Використовуючи трансфіковані рецепторами клітини, антагоністи рецепторів та мишей-нокаутів рецепторів інкретину, повідомлялося, що всі 3 гібриди активували GLP-1, GIP та сигнальні шляхи глюкагону. 30,87,88 Субхронічне лікування з усіма 3 гібридними пептидами демонструвало зниження глюкози, покращення толерантності до глюкози та інсулінотропні ефекти у мишей DIO, 30,87,88, але лише [DAla 2] GIP/Oxm та [DAla 2] GLP-1/гібриди глюкагону спричинили зменшення маси тіла. [DAla 2] GLP-1/глюкагон також покращував чутливість до інсуліну у мишей DIO. 87