Нанотехнологічні стратегії доставки білка
Марія Росіо Віллегас
1 Departamento de Química en Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, UCM, 28040 Мадрид, Іспанія; [email protected]
2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), 28029 Мадрид, Іспанія
Алехандро Баеса
1 Departamento de Química en Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, UCM, 28040 Мадрид, Іспанія; [email protected]
2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), 28029 Мадрид, Іспанія
Марія Валлет-Регі
1 Departamento de Química en Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, UCM, 28040 Мадрид, Іспанія; [email protected]
2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), 28029 Мадрид, Іспанія
Анотація
Застосування терапевтичних білків відіграє фундаментальну роль у лікуванні численних захворювань. Низька фізико-хімічна стабільність білків у фізіологічних умовах ставить під загрозу їх функцію в організмі людини, поки вони не досягнуть своєї мети. Більше того, кілька білків не здатні проходити через клітинну мембрану. Всі ці факти сильно перешкоджають їх терапевтичному ефекту. Наномедицина виникла як потужний інструмент, який може запропонувати рішення для вирішення цих обмежень та поліпшення ефективності лікування на основі введення білка. Цей огляд обговорює переваги та обмеження різних типів стратегій, що застосовуються для доставки білка, таких як ПЕГилирование, транспорт в ліпосомах або неорганічних наночастинках або їх інкапсуляція in situ.
1. Вступ
Перехід пребіотика на біотичну Землю визначався появою самоутримуваного, самовідтворюваного та самостійно зібраного життя. Живі організми - це складні біореакторні системи, де одночасно відбуваються численні біохімічні реакції, що дозволяє їх структурам самостійно збиратися, повторюватися і передаватися. Одним із прикладів структур, які самостійно збираються з точністю та надійністю, є білки. Усі клітини людини мають однакову генетичну інформацію, яка міститься в його дезоксирибонуклеїновій кислоті (ДНК) і кодує білки.
Білки - це амінокислотні ланцюги, які складені в характерні тривимірні структури, що визначаються амінокислотною послідовністю та мікросередовищем. Ці ланцюги утворюють вторинну структуру, що характеризується альфа-спіралями та бета-листами, стабілізованими внутрішньомолекулярними водневими зв’язками. Потім вторинна структура складається в третинну структуру, яка регулюється гідрофобними та гідрофільними взаємодіями, так що гідрофобні зони білка знаходяться в його ядрі, а гідрофільні частини залишаються підданими впливу водного середовища на поверхні білка. Високоспецифічні структури, що утворюються при згортанні білка, та їх точні амінокислотні послідовності визначають функцію білка. Величезна різноманітність високоспецифічних хімічних процесів, необхідних для життя, виходить завдяки великій універсальності потенційних білкових структур і конформацій.
Білки виконують такі основні функції, як каталізація біохімічних реакцій [1], передача сигналу [2], захисні функції [3], регуляторні функції [4,5], контроль долі клітин [6], забезпечуючи клітинну та тканинну структуру [7,8 ], як молекулярних носіїв [9,10,11], і підтримуючи тонкий баланс між виживанням клітин та запрограмованою смертю. З цієї причини білки називають «двигунами життя».
Еукаріотичні клітини містять тисячі білків, які беруть участь у нормальній клітинній функції [12]. Їх правильна функція життєво необхідна для підтримки гомеостазу в організмі. Білкова дисфункція пов’язана з численними захворюваннями, такими як діабет, який складається з незбалансованої регуляції інсуліну, гемофілії, яка є дефектом рівня згортання білка, неврологічних розладів (хвороба Альцгеймера [13] та хвороба Паркінсона [14]), муковісцидозу, який пов’язаний з дефектне згортання та експорт білків з ендоплазматичного ретикулуму [15] та рак (приблизно 50% всіх пухлин людини мають мутантний білок p53) серед інших [16].
Отже, використання білків як терапевтичних молекул представляється привабливою та перспективною терапією для раку [17], аутоімунітету/запалення [18], інфекції [19] та генетичних порушень, і воно показало високу ефективність для лікування численних захворювань [20]., 21]. Білкові терапевтичні засоби включають, зокрема, антитіла, цитокіни, фактори транскрипції та ферменти.
Більше того, білки можуть страждати від протеолізу через протеази, присутні в крові та в живих тканинах, які спричиняють незворотні зміни в їх структурі та, отже, втрату біологічної функції. На додаток до низької стабільності білків, доставка білка створює додаткові проблеми. Сторонні білки, що вводяться внутрішньовенно, часто можна розпізнати за допомогою опсонінів та багатьох рецепторів поглиначів. Опсонізація ліпопротеїнами призводить до накопичення їх у гепатоцитах та інших тканинах, багатих ліпопротеїновими рецепторами. Більше того, приєднання білків комплементу призводить до негайного виведення з крові макрофагами, які утворюють фагоцитарну систему макрофагів (MPS) [26,27]. Таким чином, введені білки часто швидко очищаються селезінкою, печінкою або нирками, де вони можуть бути небажано накопичені та активувати імунні відповіді.