Натуральні продукти як багате джерело тау-препаратів для лікування хвороби Альцгеймера

Лоран Калькул

1 Кафедра хімії та Центр виявлення та інновацій наркотиків, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Бо Чжан

2 Кафедра молекулярної медицини та охорони здоров'я США Інститут Берда Альцгеймера, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Умеш К Джинвал

3 Департамент фармацевтичних наук та охорони здоров'я США Інститут Берда Альцгеймера, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Чад Дікі

Білл Дж. Бейкер

1 Кафедра хімії та Центр виявлення та інновацій наркотиків, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Анотація

Хвороба Альцгеймера (АД) є нейродегенеративним розладом і найпоширенішою формою деменції, яка вражає понад 5,4 мільйона людей у США. Хоча причина БА недостатньо зрозуміла, для пояснення її розвитку було запропоновано холінергічну, амілоїдну та тау гіпотезу. Виявлення ліків для БА на основі холінергічної та амілоїдної теорій не було ефективним. У цій статті ми підсумовуємо природні продукти на основі тау як препарати для лікування АД з різних біологічних джерел, включаючи антиамілоїдний засіб куркумін, виділений з куркуми, стабілізатор мікротрубочок паклітаксел, тихоокеанський тис таксовий бревіфолія та Hsp90, отриманий з Streptomyces інгібітор, гелданаміцин. Пропущений підхід до очищення агрегації тау, швидше за все, буде наступною метою для виявлення наркотиків АД.

Хвороба Альцгеймера (AD) був вперше описаний в 1906 році Алойзієм Алоїсом Альцгеймером, німецьким психіатром і невропатологом, який виявив та описав амілоїдні бляшки (Aβ) та нейрофібрилярні клубки (NFT) у 51-річного пацієнта на ім'я Огюст Детер, який показав дивно порушену поведінку [1]. Спостережувані симптоми АТ пов’язані з когнітивним зниженням, втратою пам’яті, сплутаністю свідомості, проблемами з читанням, письмом та мовленням, а також зміною настрою та особистості. У міру прогресування захворювання хворі на АД дедалі більше відмовляються від трудової діяльності та соціальної діяльності, щоб залежати від загальної допомоги з боку опікунів [2]. Оскільки Алоїз Альцгеймер описав хворобу, її причина залишається невідомою, за винятком менш ніж 5% генетичних випадків, з мутаціями білка-попередника амілоїду [3], презеніліну-1 та -2 [4], що демонструє аутосомно-домінантне сімейне AD, а в аутосомно-рецесивному AD аполіпопротеїн E-e4 (ApoE4) [5]. Для пояснення настання та розвитку БА було запропоновано кілька гіпотез. Холінергічна гіпотеза стверджує, що низька продукція ацетилхоліну (ACh) ініціює AD, тоді як спостереження Aβ та NFT призводить до амілоїду та тау гіпотези як причини розвитку АД.

Стратегія ацетилхоліну

Холінергічна гіпотеза АД виникла після того, як у хворих на АД були відзначені дефіцити нейромедіатора АЧ. Активність ACh регулюється сериновою протеазою AChE, яка розщеплює ACh в ЦНС, каталізуючи гідроліз ACh до ацетату та холіну (рис. 1) [6]. Терапія заснована на препаратах, що інгібують AChE, який інактивує ACh в синапсі. Інгібування AChE перешкоджає нормальному розпаду ACh для компенсації низьких концентрацій ACh, характерних для AD.

Розщеплення ацетилхоліну ацетилхоліновою естеразою.

Від амілоїдної гіпотези до тау

NFT: нейрофібрилярні клубки; PHF: парні гвинтові нитки.

Фармацевтичне лікування АД

В даний час не існує засобів для лікування АД, і доступно лише п’ять препаратів для лікування симптомів: чотири інгібітори AChE, препарати, розроблені виключно на основі холінергічної гіпотези, та один антагоніст N-метил-d-аспартату (тобто NMDA) (табл. 1). ) [27,201]. Перші препарати від АД, починаючи з Cognex ® (такрин) у 1993 р., Були розроблені на основі холінергічної гіпотези АД. Cognex ®, Aricept ® (донепезил), Exelon ® (ривастигмін) та Razadyne ® (галантамін) всі вони є інгібіторами AChE, і надією було те, що пригнічення активності AChE підтримуватиме рівень ACh у хворих на АД (Таблиця I). Нещодавно затверджений препарат мемантин дещо відрізняється своїм підходом, впливаючи на глутаматергічну систему, проте його ефективність, схоже, обмежена для препаратів із середньою та важкою формою АД, і він має обмежені ефекти [28,29].

Таблиця I

Препарати від хвороби Альцгеймера та вибрані сполуки на різних етапах клінічних випробувань.

CompoundTrade nameSourcePathwayStatusРік затвердження
(FDA США)

Такрин	Cognex ®	Синтетичний	Інгібітори АЧЕ	Ринок	1993 рік
Донепезил	Aricept ®	Синтетичний	Інгібітори АЧЕ	Ринок	1996 рік
Ривастигмін	Exelon ®	Синтетичний (на основі натурального продукту)	Інгібітори АЧЕ	Ринок	2000 рік
Галантамін	Разадин ®	Натуральний продукт (рослина)	Інгібітори АЧЕ	Ринок	2001 рік
Мемантин	Axura ®, Namenda ®, Abixa ® та Memox	Синтетичний	Антагоніст рецептора N-метил-d-аспартату	Ринок	2004 рік
Куркумін	Натуральний продукт (рослина)	Aβ бляшки	Фаза II
Гомотаурин	Alzhamed ™	Натуральний продукт (водорості)	Aβ бляшки	Фаза III (невдала)
R-флурбіпрофен	Flurizan ™	Синтетичний	Aβ бляшки	Фаза III (невдала)
Міноциклін	Синтетичний (на основі натурального продукту)	Aβ/тау/мікроглія	Фаза II
Метиленовий синій	Rember ™	Синтетичний	Тау агрегація	Фаза II
Тидеглузиб	Zentylor ™	Синтетичний	Тау агрегація	Фаза II