Окислення жирних кислот та його взаємозв’язок з інсулінорезистентністю та супутніми розладами - FullText
Професор Гері Д. Лопащук
Інститут трансляційних досліджень серцево-судинної системи
Факультет медицини та стоматології, 423 HMRB
Університет Альберти, Едмонтон, Альберта T6G 2S2 (Канада)
Статті, пов’язані з "
- Електронна пошта
Анотація
Зміни в обміні жирових кислот у м’язах спричинені опосередкуванням тяжкості інсулінорезистентності. Оскільки посилення поглинання та окислення жирних кислот у м’язів у осіб, резистентних до інсуліну, та хворих на цукровий діабет, підвищений обмін жирних кислот може безпосередньо погіршити метаболізм глюкози в м’язах. Крім того, накопичення метаболітів жирних кислот у м’язах може погіршити передачу сигналів інсуліну, і, як буде пояснено далі, добавки L-карнітину можуть запобігти накопиченню цих метаболітів і безпосередньо стимулювати метаболізм глюкози в м’язах. Карнітин ацетилтрансфераза (CrAT) також є ключовим гравцем у цих шляхах.
Метаболізм в аеробному та інсулінорезистентному серці
Енергетичний обмін в аеробному серці відрізняється від обміну енергії в інсулінорезистентному серці (рис. 1). В останньому жирні кислоти надають перевагу як джерело енергії над глюкозою, що, таким чином, пов’язано з підвищеним окисленням жирних кислот та загальним зменшенням гліколізу та окислення глюкози.
Рис. 1
Відмінності в енергетичному обміні в аеробному та інсулінорезистентному серці.
Це також було показано в дослідженнях на тваринах, де вклад окислення жирних кислот у виробництво АТФ збільшується у серцевих мишах з ожирінням на жирних стравах із високим вмістом жиру (HFD) [1,2]. Важливо, що надмірна залежність від окислення жирних кислот як джерела енергії може збільшити витрати кисню на скоротливість [3]. Більше того, інгібування окислення жирних кислот та стимулювання окислення глюкози підвищують серцеву ефективність у серцевому стані, як це було продемонстровано на різних моделях тварин [4]. Як приклад, на мишачій моделі виявлено, що змінене використання субстрату міокарда та знижена ефективність міокарда є ранніми порушеннями в роботі серця мишей із ожирінням та передують появі гіперглікемії [5].
Той факт, що надмірне поглинання та бета-окислення жирних кислот при ожирінні та цукровому діабеті може порушити серцеву діяльність, також було продемонстровано у молодих жінок, де ожиріння та резистентність до інсуліну впливали на метаболізм та ефективність субстрату міокарда [6]. Зокрема, ожиріння є важливим предиктором збільшення споживання міокарда киснем та зниження ефективності, а резистентність до інсуліну є надійним предиктором поглинання, використання та окислення жирних кислот. Більше того, посилений метаболізм жирних кислот міокарда спостерігався у пацієнтів з діабетом I типу, які демонстрували підвищене засвоєння жирних кислот та бета-окислення разом із зниженим використанням глюкози в міокарді, що узгоджується з експериментальними моделями діабету [7]. Цікаво, що на тваринній моделі діабету 2 типу, миші db/db, лікування Ang 1-7 призвело до зменшення серцевої гіпертрофії та ліпотоксичності, жирового запалення та підвищення регуляції жирової тригліцеридної ліпази [8]. Лікування Ang 1-7 також повністю врятувало діастолічну дисфункцію на тій же моделі миші.
Ефекти HFD
У дослідженнях на тваринах миші показали, що вони отримували серцеву резистентність до HFD, в якій спостерігалося накопичення внутрішньоміокардіального діацилгліцерину [2]. Ті ж автори запропонували шлях, при якому HFD індукує розвиток серцевої резистентності до інсуліну. Замість того, щоб підвищити швидкість окислення жирних кислот і посилити біосинтез кераміду, індуковане HFD накопичення довголанцюгового ацильного коферменту А (CoA) міокарда запускає шлях GPAT для біосинтезу діацилгліцерину. Крім того, серцева активність DGAT2 знижується, і, як наслідок, накопичується діацилгліцерин. Це, в свою чергу, запускає транслокацію протеїнкінази Cα (PKCα) до плазматичної мембрани. Транслокація PKCα не тільки активує PLD1, але також модифікує фосфорилювання IRS1. Таким чином, паралельні сигнальні шляхи можуть сприяти розвитку індукованої HFD серцевої резистентності до інсуліну.
Неповне окислення жирних кислот сприяє стійкості м’язового інсуліну
HFD призводить до накопичення побічних продуктів окислення жирних кислот у м’язах. Метаболомічні дослідження виявили, що миші, які отримують HFD, демонструють неповне окислення жирних кислот, що також супроводжується збільшенням окислення жирних кислот у всьому тілі [9]. Це, в свою чергу, сприяє резистентності до інсуліну скелетних м’язів. У цій моделі інгібування декарбоксилази малоніл-КоА (МКД) збільшує окислення глюкози. Ушер та ін. [1] вивчав вплив ожиріння, спричиненого дієтою, у мишей дикого типу та мишей з дефіцитом MCD (-/-) на окислення серцевої глюкози, чутливе до інсуліну. Виявлено, що делеція MCD підвищує серцеву чутливість до мишей HFD; ожиріння, спричинене дієтою, асоціюється зі зниженим окисленням глюкози, стимульованим інсуліном, порівняно з мишами WT з низьким жиром. Більше того, миші MCD (-/-), піддані ожирінню, спричиненому дієтою, демонструють посилене окислення глюкози, стимульоване інсуліном, і менш неповне окислення жирних кислот. Це пов’язано зі зменшенням довголанцюгових ацилкарнітинів порівняно з мишами дикого типу.