Оптимальна терапія при хворобі Гоше
Анотація
Хвороба Гоше (GD), успадкований дефіцит лізосомного ферменту глюкоцереброзидази, має широкий спектр симптомів різного ступеня тяжкості і в першу чергу вражає кісткову, гематологічну та нервову системи. На сьогоднішній день стандарт лікування включає ферментну замісну терапію іміглюцеразою. Хоча іміглюцераза є високоефективною у зворотному розвитку вісцеральних та гематологічних проявів, захворювання скелета реагує повільно, ураження легенів є відносно стійким, і на ураження ЦНС це не впливає. Через недавні проблеми з виробництвом та переробкою дослідження та розробка альтернативної терапії стали більш актуальними. Розбіжність фенотипів та гетерогенність, що стосується різних систем органів, передбачає участь кількох патологічних процесів, які включають дефіцит ферментів, накопичення субстрату, неправильне формування білка та активацію макрофагів, які відрізняються у кожного пацієнта з ГР. Таким чином, терапія повинна бути адаптована індивідуально для того, щоб орієнтуватись на різні шляхи, які взаємодіють у GD.
Вступ
Хвороба Гоше (GD), успадкований дефіцит лізосомного ферменту глюкоцереброзидази ([GC] номер ферменту EC 3.2.1.45), представляє широкий спектр симптомів різного ступеня тяжкості і в першу чергу вражає кісткову, гематологічну та нервову системи. Клінічно існує три типи ГР, засновані на наявності та прогресуванні неврологічних симптомів. Відсутність ураження центральної нервової системи (ЦНС) вважається обов’язковою для діагностики дорослої форми або ГР 1 типу, також відомої як ненейронопатична ГР. Коли є нейронопатична участь, різницю між інфантильною, типом 2 чи неповнолітньою та формою ГР типу 3 проводять на підставі віку появи та прогресування симптомів ЦНС. Хоча також описаний проміжний фенотип між типами 2 і 3
Ген, що кодує GC (GBA, MIM # 606463), і його гомологічний псевдоген знаходяться в хромосомі 1q21.2 На сьогоднішній день понад 250 різних мутацій GBA, включаючи помилки, дурниці, вставки або видалення, що призводять до зміщення кадрів або змін у кадрі, і ідентифіковані мутації сполучних з'єднань. Також повідомлялося про випадки рекомбінації з дуже гомологічним псевдогеном нижче за локусом GBA.3 Хоча певні мутації, особливо N370S, асоціюються лише з дорослими або ненейронопатичними формами, обґрунтованість прогнозування фенотипу на основі генотипу досить обмежена. Подібним чином, хоча гомозиготність мутації L444P призводить до нейронопатичної ГР, можна спостерігати більш м'який клінічний фенотип із дуже низькою залишковою ферментативною активністю.4 Що примітно, фенотип та тяжкість захворювання можуть відрізнятися серед братів і сестер, навіть у однояйцевих близнюків, і серед пацієнтів з однаковими мутаціями спостерігається широкий діапазон фенотипів та залишкова ферментативна активність.4,5
ГХ - це мембранно-асоційований лізосомальний глікопротеїн. Після синтезу та початкового згортання при нейтральному рН в ендоплазматичній сітці він спрямований на лізосоми, де кислий рН забезпечує оптимальне середовище для стабільного згортання та функціонування. Більшість мутацій GBA призводять до синтезу GC зі зниженою каталітичною функцією та/або стабільністю.6 Хоча передбачається, що тяжкість захворювання залежить від залишкової активності GC, це було важко довести для більшості мутацій GBA.7
Дефіцит ГХ призводить до накопичення ліпідного субстрату глюкозилцераміду. Глюкозилцерамід є загальним проміжним продуктом, що виникає внаслідок лізосомної деградації гангліозидів та глобозидів, головним чином у клітинах, що походять від моноцитів та макрофагів. Відмітною ознакою «клітин Гоше» є навантажені глюкозилцерамідом макрофаги, що спостерігаються у багатьох органах, хоча вони переважають у кістковому мозку, селезінці печінки та паренхімі лімфатичних вузлів.8 Накопичення глюкозилцераміду спричинює збільшення печінки та селезінки. Спленомегалія пов'язана з гіперспленізмом, що призводить до анемії та тромбоцитопенії. Панцитопенія також спричинена заміщенням кісткового мозку. Інші скелетні прояви включають зниження мінералізації, патологічні переломи, біль у кістках, аваскулярний некроз та хворобливі „кісткові кризи” .9 Існують, насамперед, рентгенологічні дані про ураження інтерстиціальних легенів, і в рідкісних випадках може спостерігатися легенева гіпертензія. також загальна ознака.11
Цей огляд буде зосереджений на механізмах взаємодії в ГР, а також обговорить сучасну терапію та інші, що знаходяться на безпосередньому горизонті та спрямовані на різні патологічні шляхи.