Ожиріння у пацієнтів з ахондроплазією від доказів до медичного моніторингу Orphanet Journal of Rare
Анотація
Ахондроплазія - рідкісне генетичне захворювання, яке представляє найпоширенішу форму карликовості коротких кінцівок. Характеризується аномаліями росту кісток, які добре характеризуються, і сильною схильністю до абдомінального ожиріння, причини якого невідомі. Незважаючи на те, що він викликав інтерес наприкінці 20-го століття, досі існує дуже мало даних про цей аспект патології. Сьогодні інтерес знову зростає, і зараз деякі дослідження пропонують механістичні гіпотези та вказівки щодо ведення пацієнтів. Ці дані підтверджують, що ожиріння є основною проблемою здоров'я при ахондроплазії, що вимагає раннього, але складного клінічного лікування. Передбачувальна допомога повинна бути спрямована на виявлення дітей, які мають високий ризик розвитку ожиріння, та втручання для запобігання метаболічним ускладненням у дорослих. У цьому огляді ми перегрупуємо наявні дані, що характеризують ожиріння при ахондроплазії, та визначаємо сучасні інструменти, що використовуються для спостереження за ожирінням у цих пацієнтів.
Вступ
Ахондроплазія - рідкісне генетичне захворювання, яке представляє найпоширенішу форму карликовості коротких кінцівок, що вражає приблизно 250 000 людей у всьому світі [1]. Механічно, ахондроплазія - це аутосомно-домінантне захворювання, спричинене мутацією гена рецептора фактора росту фібробластів 3 (FGFR3) [2], що відповідає заміні Gly380Arg у 90% випадків [3,4,5]. Ця мутація індукує гіперактивацію Ras/Мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), що інгібує проліферацію та диференціювання хондроцитів [6,7,8]. На противагу, гіперактивація цього шляху відіграє позитивну роль у диференціації адипоцитів. Для андрондроплазії характерні аномалії росту кісток, механізми яких добре відомі, і сильна схильність до абдомінального ожиріння, причини яких не до кінця вивчені [1, 9,10,11].
Ожиріння, однак, протягом десятиліть було визнано основною проблемою здоров'я при ахондроплазії, і, хоча це офіційно не було продемонстровано в дослідженнях метааналізу, вважається, що воно посилює такі ускладнення, як поперековий стеноз хребта, біль у суглобах або апное сну [12]. Деякі клінічні спостереження показали, що в контексті ахондроплазії цей атиповий розвиток вісцерального ожиріння пов'язаний не з діабетичним профілем, а з низьким рівнем інсуліну та глюкози [11, 13, 14].
Потреба у лікуванні ожиріння, тим не менш, стала очевидною, і в 2008 р. Джулі Гувер-Фонг запропонувала нові криві індексу маси тіла (ІМТ) відповідно до статі та віку у дітей із ахондроплазією в США [15]. Зараз на різних континентах встановлено кілька посилань на криві зростання [16, 17]. Однак медичне спостереження за пацієнтом є складним, оскільки не існує встановлених стандартів для оцінки ожиріння у пацієнтів з ахондроплазією, зокрема у дітей, що ускладнює проведення ефективного клінічного лікування. Метою цього ревю є запропонувати протокол моніторингу при ахондроплазії у зв'язку з оцінкою харчового статусу. Раннє виявлення ожиріння допоможе запобігти та врешті-решт вилікувати його, пропонуючи адаптовані дієтичні рекомендації.
Специфічні характеристики ожиріння та метаболічний статус при ахондроплазії
Атиповий та ранній розвиток ожиріння
При ахондроплазії розвиток ожиріння не характерний. Ще наприкінці Другої світової війни Вейд Х. Браун та Луїза Пірс описали спонтанну кролицьку модель ахондроплазії з рецесивним фенотипом та ранньою смертністю в перші дні після народження [18]. Вони помітили "цікаву зовнішність із-за помітних складок пухкої надлишкової шкіри та дуже великого виступаючого живота". У 1990 р. Оуен та співавт. спостерігали переважне накопичення жирової тканини живота у дорослих з ахондроплазією [13]. У ретроспективному дослідженні, проведеному у дітей з ахондроплазією, ми виявили, що розвиток абдомінального ожиріння відбувається дуже рано в дитячому віці і посилюється в підлітковому віці [11]. Цей переважний розвиток живота був підтверджений у мишей ахондроплазії, де, не дивлячись на подібне збільшення загальної маси жиру після дієти з високим вмістом жиру, перерозподіл жирової тканини відрізнявся між мишами дикого типу та ахондроплазією, з важливим збільшенням розвитку епідидимальної жирової тканини у мишей з ахондроплазією, тоді як у контрольних мишей переважно розвивалося збільшення підшкірної жирової тканини [11].
Модифікації метаболізму глюкози
Походження ожиріння при ахондроплазії
Енергетичний баланс
Мутація FGFR3
Інші дані свідчать, що мутації рецептора FGFR3, відповідальні за зміни росту кісток, можуть бути пов'язані з розвитком ожиріння. У звіті, який представляє випадок гіпохондроплазії, асоційованої з acanthosis nigricans, описується високий ІМТ, пов’язаний з резистентністю до інсуліну без розвитку діабету [34]. Це збільшення ІМТ також спостерігалося у пацієнта віком 16 років з гіпохондроплазією (неопубліковані дані). Тому, здається, деякі патології пов'язують мутації рецептора FGFR3 в основі виникнення кісткової патології та розвитку ожиріння. У цьому сенсі рецептор FGFR3 може бути загальним гравцем у спостерігаються ускладненнях. Цю гіпотезу потрібно підтвердити, але вони можуть запропонувати нові можливості для глобального лікування ахондроплазії.
Ускладнення, пов’язані з ожирінням при ахондроплазії
Хоча це офіційно не було продемонстровано в дослідженнях мета-аналізу, вважається, що в контексті ахондроплазії ожиріння може посилити ускладнення, пов'язані з патологією. Дійсно, ранній розвиток ожиріння посилює фарбування суглобів, деформації ніг та потенційні неврологічні та ортопедичні ускладнення в поперековому відділі хребта через посилення стенозу поперекового каналу [35, 36]. Кілька досліджень пов'язують ожиріння з підвищеним ризиком апное сну у дітей та дорослих [37, 38]. Дослідження, проведене протягом 42 років, продемонструвало вдвічі більше випадків серцево-судинних захворювань у хворих на ахондроплазію порівняно із середнім розміром населення, що свідчить про те, що це може бути пов'язано зі збільшенням співвідношення талії та стегон [39]. Тому у пацієнтів з ахондроплазією ожиріння може погіршити ризик апное уві сні та ранню серцево-судинну смертність, що спостерігається [23, 38, 40].
Сучасне медичне лікування ожиріння у хворих на ахондроплазію
Дієтичні рекомендації, засновані на клінічних даних
Для кращого управління ожирінням необхідно враховувати потенційний нутрінетичний ефект гена FGFR3 в контексті ахондроплазії. Кілька таких молекул, як білок, пов’язаний з жировою масою та ожирінням (або залежний від альфа-кетоглутарат діоксигенази FTO), рецептор меланокортину 4 (MC4R) або аполіпопротеїн (APOE), беруть участь у регуляції апетиту, термогенезі, адипогенезі і можуть представляти поліморфізми, що дозволяють індивідуальне дієтичне лікування відповідно до перенесених алелів ризику [41]. На сьогодні є мало доказів щодо гена FGFR3, тому рекомендації для цих пацієнтів повинні бути загальними, оскільки не існує оптимальної дієти для профілактики або лікування ожиріння [42].
У контексті ахондроплазії, якщо метаболічна реакція на різні дієтичні втручання зумовлена нутригенетикою, питання полягає в тому, щоб знати, яка кількість та якість макроелементів у раціоні є найбільш доцільним. Відсоток макроелементів відносно загальної енергетичної цінності дієти може бути одним із ключів до дієтичного втручання при ахондроплазії, і, якщо це підтвердиться, необхідно буде скоригувати відсоток рекомендованих відсотків білків, вуглеводів та жирів до їх реальні потреби. Слід проводити інтервенційні дослідження, щоб показати метаболічну відповідь після введення різних пропорцій вуглеводів, ліпідів та білків у раціон. На додаток до вуглеводів або жирів, слід враховувати й інші поживні речовини або речовини, що містяться в продуктах, здатних викликати або модулювати метаболічну відповідь.