Підвищений рівень інтерлейкіну-32 при ожирінні сприяє запаленню жирової тканини та позаклітинному
Анотація
Вступ
Жирова тканина (АТ) сьогодні вважається одним з найбільших ендокринних органів в організмі та активною тканиною для клітинних реакцій, а не інертною тканиною для накопичення енергії (1,2). У міру розширення АТ відбувається посилення хронічного системного запалення низького ступеня за рахунок більшої продукції прозапальних цитокінів, що виділяються або з самих адипоцитів, або з інфільтруючих макрофагів (3,4). Запалення вважається важливим фактором розвитку метаболічних ускладнень, пов’язаних із ожирінням, таких як резистентність до інсуліну та діабет 2 типу (T2D). Хоча основною функцією цитокінів є ініціювання імунних реакцій, їх роль у регуляції енергетичного гомеостазу та їх вплив на етіологію метаболічних захворювань не були чітко встановлені (5).
Сімейство інтерлейкінів (ІЛ) є однією з найважливіших груп медіаторів, пов’язаних із запаленням, які беруть участь у запаленні АТ (5). IL-32, який також називають α-індукуючим фактором фактора некрозу пухлини (TNF) та транскриптом природних клітин-кілерів, - нещодавно описаний цитокін, що продукується Т-лімфоцитами, природними клітинами-кілерами, епітеліальними клітинами та моноцитами крові, який діє як важлива регулятор запалення (6–8). У зв’язку з цим повідомляється про експресію IL-32 при аутоімунних захворюваннях, запальних захворюваннях кишечника, деяких формах раку та вірусних інфекціях (8–13). Рівні експресії цього нового цитокіну в синовіальних біопсіях, виділених у пацієнтів з ревматоїдним артритом, корелювали з тяжкістю запалення та його місцевою експресією, пов'язаною з гострофазним білком CRP (8). Несподівано структура IL-32 не відповідала гомології послідовностей, яка спостерігається у більшості відомих цитокінів, і вона може бути виражена у шести варіантах сплайсингу з різною біологічною активністю (14). Повна транскрипція, IL-32γ, є найбільш активною та сильною ізоформою щодо активації та загибелі клітин, і це може пояснити, чому її можна зрощувати на більш короткі та менш шкідливі ізоформи, такі як IL-32β або IL-32α (15 –17).
IL-32 сприяє запаленню, індукуючи інші прозапальні цитокіни, включаючи TNF-α, IL-1β, IL-6 та IL-8, шляхом активації ядерного фактора κB та активованого мітогеном p38 протеїнкінази, а також модуляції нуклеотиду -зв’язування доменів олігомеризації (NOD) 1 і 2 шляхи (18). Також було описано, що IL-32 індукується інтерфероном-γ в епітеліальних клітинах та моноцитах (8,19). Важливо, що IL-32 також сприяє індукції запалення, диференціюючи моноцити в макрофагоподібні клітини (20).
Функція ендогенного IL-32β на моделі жирової печінки на мишах нещодавно була описана (21). Лі та ін. (21) показали, що миші, які надмірно експресують IL-32β на дієті з високим вмістом жиру, були захищені від печінкового стеатозу та запалення. Навпаки, надмірна експресія IL-32γ в моделі індукованих стрептозотоцином діабетичних мишей типу 1 сприяла початковій травмі β-клітин острівця та запаленню підшлункової залози (22). Однак наразі відсутні відомості про функцію IL-32 або вираження людського ожиріння та запалення АТ.
Оскільки IL-32 діє як важливий регулятор запалення, а також його пропонують як ангіогенний медіатор в ендотеліальних клітинах (23), ми висунули гіпотезу, що IL-32 також може функціонувати як запальний та ангіогенний фактор ожиріння людини. Отже, метою цього дослідження було вивчити потенційні відмінності концентрацій IL-32 у циркулюючій крові у нормальній вазі, ожирінні та асоційованих із ожирінням добровольцях з T2D, а також проаналізувати вплив втрати ваги, спричиненої баріатричною хірургією, на її циркуляцію рівнів. Крім того, ми прагнули дослідити експресію гена IL32 у відповідних метаболічних тканинах та можливі регуляторні ролі та механізми IL-32 при запаленні та ремоделюванні позаклітинного матриксу (ECM) в людських адипоцитах. Крім того, кондиціоновані адипоцитами середовища (СМ) використовували для оцінки ефекту секреції адипоцитів на експресію мРНК IL32 в моноцитах людини.