Повна стаття Чи відкриття ліків проти старіння стає реальністю
- Завантажити цитату
- https://doi.org/10.1080/17460441.2020.1702965
- CrossMark
Редакційна
- Повна стаття
- Цифри та дані
- Список літератури
- Цитати
- Метрики
- Передруки та дозволи
1. Вступ
Геропротектори - це фармакологічні засоби, які можуть зменшити швидкість старіння та продовжити тривалість життя. Першу спробу продовження життя шляхом фармакологічного лікування здійснив Томас Гарднер на мишах [1, 2] та мухах [3, 4]. Пізніше «Вільна радикальна теорія старіння» Денхема Хармана приділила нову увагу геропротектону, застосувавши в якості геропротекторів радіопротектори-антиоксиданти [5]. Деякі автори використовують альтернативний термін - антивікові препарати [6, 7].
Наша кураторна база даних, geroprotectors.org, включає 259 сполук, які продовжують тривалість життя принаймні в одній концентрації у 13 модельних організмах від дріжджів до людини, отримані з 2408 літературних джерел [8]. Також існує база даних DrugAge, яка містить понад 400 сполук, випробуваних протягом тривалості життя [9]. Потенційні геропротектори - це не тільки синтетичні сполуки, але їх також можна потрапляти з їжею або виводити симбіотичною кишковою мікробіотою (наприклад, бутират, спермідин, вітамін К2, уролітин А).
Важливо, що старіння не визнається хворобою [10], і клінічних випробувань щодо геропротекторних властивостей саме по собі немає. Тому клінічно не доведених людських геропротекторів, тому ми можемо обговорювати лише потенційних кандидатів.
2. Критерії відбору та класифікація геопротекторів
Для успішного перекладу в клініку ми не можемо обмежитися одним або двома критеріями, такими як продовження життя. Метою застосування для людини має бути також збільшення тривалості здоров’я, де існує „період життя, проведений у доброму здоров’ї, вільному від хронічних захворювань та інвалідності старіння” [11]. Дійсно, термін "здоров'я" стосовно старіння можна розглядати як здатність терпіти та пристосовуватися до змін збурень (стійкість, стійкість) [12].
Для цього ми запропонували набір первинних та вторинних критеріїв відбору для потенційного геропротектора [13].
2.1. Основні критерії, яким слід відповідати
Подовження життя в експериментах з моделями тварин дикого типу. Теоретично, виходячи із значення терміна, геропротектор повинен продовжити життя моделі за межі максимальної тривалості життя цілих видів, захищаючи її від одного або декількох механізмів старіння. Однак на практиці в кращому випадку ми говоримо про збільшення тривалості життя на десятки відсотків. Тому точніше говорити про геродепресори, а не про геропротектори.
Поліпшення молекулярних, клітинних та фізіологічних біомаркерів до більш молодого стану або уповільнення прогресування вікових змін у людини.
Більшість потенційних геропротекторів є профілактичними лише при застосуванні у відносно високих концентраціях. Доза, що продовжує життя, повинна бути на кілька порядків менше, ніж токсична доза.
Мінімальні побічні ефекти при терапевтичному дозуванні при хронічному застосуванні.
Потенційна користь від прийому геропротектора може прийти через тривалий проміжок часу. Потенційні геопротектори спочатку повинні покращити деякі параметри якості життя, пов’язані зі здоров’ям: фізичне, психічне, емоційне чи соціальне функціонування людини. Це може послужити основою їх хронічного використання.
2.2. Вторинні критерії відбору для потенційного геропротектора
Ціль або механізм дії геропротектора, що продовжує тривалість життя моделі, має бути еволюційно збереженим.
Відтворюваність геропротекторних ефектів на різні модельні організми збільшує ймовірність виявлення ефектів і на людині, навіть за відсутності відомої збереженої мішені.
Геропротектори-кандидати повинні мати можливість затримати прогрес одного або декількох вікових захворювань у людини.
Потенційні геропротектори повинні підвищувати стійкість організму до несприятливих факторів зовнішнього середовища.
Старіння можна розглядати як експоненціальне зменшення гомеодинамічної здатності, що призводить до виникнення вікових захворювань та смерті [14].
Ми висунули теорію, що класифікація геопротекторів базується на концепції гомеостазу [15] або, точніше, гомеодинаміки. Їх можна розділити на чотири групи:
Таким чином, перша група геропротекторів може придушити наслідки гомеодинамічних порушень. З цієї широкої точки зору багато протидіабетичних, антиаритмічних, гіполіпідемічних, серцево-судинних та гіпотензивних препаратів можна розглядати як такий тип геропротекторів.
Друга група покращує системи, що забезпечують гомеодинаміку, чого можна досягти за допомогою індукторів стресостійкості, міметики обмеження калорій, імуномодуляторів.
Наступна група потенційних геропротекторів забезпечує нейтралізацію пошкоджуючих факторів, що спричиняє порушення гомеодинаміки. Наприклад, поглиначі АФК, хелатори важких металів, інгібітори матриксних металопротеїназ, сенолітики, антимутагени, антиамілоїдні або антиглікаційні агенти.
Остання група - це пригнічувачі надмірних реакцій гомеодинаміки, що призводять до ще більшої втрати гомеостазу. Надмірна активація викликаних пошкодженням адаптивних механізмів, таких як PARP1-залежна ДНК-розриви, зондування, відповідь на гіпоксію HIF-1, вроджений імунітет та запалення, клітинне старіння або аутоімунітет є компонентами порочних циклів, які прискорюють швидкість старіння та провокують старіння хвороби.