Прикордонний метаболізм хоста та мікробного триптофану при імунології розсіяного склерозу

Запалення

Ця стаття є частиною Теми дослідження

Імуномодулюючі ролі метаболітів триптофану при запаленні та раку Переглянути всі 18 статей

Редаговано
Дітмар Фукс

Інсбрукський медичний університет, Австрія

Переглянуто
Джузеппіна Руджеро

Кафедра поступальних медичних наук Неаполітанського університету Федеріко II, Італія

Тревор В. Стоун

Оксфордський університет, Великобританія

Приналежності редактора та рецензентів є останніми, наданими в їхніх дослідницьких профілях Loop, і вони не можуть відображати їх ситуацію на момент огляду.

мікробного

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

СТАТТЯ

  • 1 Секція неврології, Медичний факультет, Університет Перуджі, Перуджа, Італія
  • 2 Центр масової спектрометрії (CISM), Департамент наук про здоров'я, Флоренцкий університет, Флоренція, Італія
  • 3 Секція неврології, відділення неврології, лікарня Агостіно Джемеллі, Католицький університет Святого Серця, Рим, Італія
  • 4 Кафедра експериментальної медицини, Університет Перуджі, Перуджа, Італія

Розсіяний склероз (РС) - це аутоімунне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), яке пов’язане з демієлінізацією та втратою нейронів. Протягом останніх років імунологічні та нейронні ефекти метаболітів триптофану (Trp) були в основному досліджені, що призвело до гіпотези про те, що ці сполуки та пов'язані з ними ферменти, можливо, беруть участь у патофізіології РС. Зокрема, кінуреніновий шлях метаболізму Trp відповідає за синтез проміжних продуктів з потенційними імунологічними та нейрональними ефектами. Зовсім недавно метаболіти Trp, що походять також з мікробіома-господаря, були виявлені при РС, і було показано, що вони по-різному регулюються у пацієнтів з РС. Тут ми намагалися обговорити, чи може у пацієнтів з РС конкретна сечова сигнатура метаболізму Trp господаря/мікробіому потенційно ідентифікована для вибору нових біомаркерів та керівництва до ідентифікації конкретних метаболічних шляхів як лікарських цілей у РС.

Вступ

Рівні незамінної амінокислоти триптофану (Trp) та функції похідних Trp вже давно є предметом дослідницького інтересу до аутоімунітету. Ссавці використовують Trp з різних причин, таких як синтез білка, вивільнення імуномодулюючих катаболітів, а також синтез амінергічного нейромедіатора серотоніну, нейрогормона мелатоніну, кількох нейроактивних метаболітів кінураміну мелатоніну та слідового аміну триптаміну. Дійсно, Trp метаболізується клітинами-господарями ссавців за чотирма різними шляхами, з яких найбільш важливим є кінуреніновий шлях. Два інших шляхи забезпечують трансамінування та декарбоксилювання Trp. Гідроксилювання в серотоніні відбувається лише для 1% Trp в їжі. Цікаво, що, як відомо, продукти метаболізму кінуренінового шляху мають кілька ефектів на судинну систему, імунну систему, імунотолерантність та інфекції.

З того часу, коли Trp та похідні Trp вводили при розсіяному склерозі (РС) для лікування аутоімунітету емпірично (1), було зроблено багато успіхів у знанні метаболічних функцій Trp (2). Майже загальновизнано, що катаболізм Trp має різні фізіологічні наслідки, такі як антимікробні та імуномодулюючі властивості. З усіх цих причин метаболіти Trp були в значній мірі досліджені в РС (3).

Попередні висновки про те, що Trp метаболізується індолеамін-2,3-діоксигеназою (IDO) уздовж кінуренінового шляху, відіграє певну роль у патофізіології нейрозапальних та нейродегенеративних розладів, змусили кілька груп дослідників вивчити зміни рівнів кінуренінів у плазмі крові., сеча та ліквор у хворих на РС або у мишей з експериментальним аутоімунним енцефалітом (ЕАЕ), тваринна модель РС (9–13).

Системна активація метаболізму Trp може мати критичний ефект при РС. Наприклад, було продемонстровано, що деградація Trp збільшується в мозку під час гострої фази ЕАЕ (14). Експериментальні результати, отримані з використанням фармакологічного інгібітора IDO (1-метил-Trp), також підтверджують роль цього шляху при РС. Дійсно, лікування мишей 1-метил-Trp призвело до загострення ЕАЕ (14). Ці останні дані можуть свідчити про захисну роль метаболітів IDO в ЕАЕ, хоча деякі продукти кінуренінового шляху, такі як хінолінова кислота, можуть також сприяти нейротоксичності.

Нещодавно метаболоміка дала нові уявлення про дослідницьку область імунопатології РС, показавши значну перспективу щодо розкриття джерел неоднорідності захворювань, розуміння взаємодії між навколишнім середовищем та імунітетом, а також для моніторингу прогресування захворювання та реакції на лікування хворих на РС. Наприклад, останнім часом у зразках плазми мишей EAE застосовують нецільову метаболіку, щоб знайти сигнатуру 44 метаболітів, що відповідають шести основним шляхам, які були значно змінені, включаючи біосинтез жовчних кислот, метаболізм таурину, метаболізм триптофану та гістидину, а також лінолеву кислоту та D метаболічні шляхи аргініну (9). Цікаво, що підпис також включав різні метаболіти, класифіковані за класом ксенобіотиків, які, як правило, не синтезуються в організмі, але можуть метаболізуватися мікробіомом як еквольсульфат, гомостахідрин, гіппурат та похідне Trp, індолеакрилат, який також виділяється з сечею . Крім того, було виявлено, що інший метаболіт похідного Trp, що продукується мікробіотою, індол-3-пропіонова кислота, підвищений у плазмі мишей EAE (9).