Синдром Дауна, ожиріння, хвороба Альцгеймера та рак Короткий огляд та гіпотеза
Даніель В. Ніксон
1 Центр лікування раку в Америці, Південно-Східний регіональний медичний центр, Ньюнан, Джорджія 30265, США; moc.loa@nunoxind
2 Медична школа Морхаус, Атланта, Джорджія 30310, США
Анотація
Синдром Дауна (трисомія 21), складне поєднання фізичних, психічних та біохімічних проблем, включає підвищений ризик хвороби Альцгеймера та дитячого лейкозу, зниження ризику розвитку інших пухлин та високу частоту надмірної ваги/ожиріння. Деякі особливості, пов'язані з третьою копією хромосоми 21 (яка несе ген APP та кілька генів антиангіогенезу), створюють сприятливе середовище для хвороби Альцгеймера та несприятливе для раку. Це середовище може бути покращено двома біоактивними сполуками з жирових клітин, лептином та адипонектином. У цій роботі викладено ці механізми захворювань, пов’язаних із жиром, та запропоновано нові шляхи досліджень для зменшення ризику захворювання при синдромі Дауна.
1. Вступ
2. Гіпотеза
Надлишок жиру в організмі часто зустрічається у людей з ДС. Жирові клітини виробляють багато біоактивних адипокінів, включаючи лептин і адипонектин. Ці два сполуки мають протилежні дії, які можуть сприяти високій частоті хвороби Альцгеймера та дитячого лейкозу та низькому рівню солідних пухлин при ДС. Відомо, що рівень лептину підвищений у молодих людей з ДС, а рівень адипонектину - у людей старшого віку. Зниження ненормальних рівнів лептину та адипонектину може зменшити ризик розвитку дитячого лейкозу та хвороби Альцгеймера. Клінічні випробування, що базуються на фактичних даних, можуть зосередитись на контролі ваги та співвідношенні лептину/адипонектину у осіб з ДС.
Ця стаття розділена на два розділи для наочності. Розділ 1 - це короткий огляд відповідних клінічних, етіологічних та епідеміологічних особливостей ДС. У цьому розділі наведено довідкову інформацію, яка корисна для розуміння клітинних та молекулярних взаємодій, описаних у розділі 2. Розділ 2 - це опис того, як лептин та адипонектин впливають на різні сигнальні фактори, що беруть участь у ДС, хворобі Альцгеймера та ракових взаємовідносинах, і як основні генетичні наслідки трисомії 21 бере участь у цих стосунках. Завершується стаття пропозиціями щодо подальших досліджень у цій галузі.
3. Розділ 1. Клінічні, етіологічні та епідеміологічні особливості ДС та участь жирових адипокінів
3.1. Клінічні особливості DS
DS включає характерний зовнішній вигляд обличчя, різний ступінь інтелектуальних здібностей, низький м’язовий тонус у грудному віці та підвищений ризик багатьох медичних проблем, включаючи інфекції, легеневі, щитоподібні, шкірні, скелетні, проблеми зі слухом та зором, судоми, діабет, апное сну, рання менопауза та вроджені вади серця [6]. Доктор Дж. Л.Х. Даун у своєму описовому (але помилковому щодо етнічної класифікації) дописі 1866 р. [7] додав, що теми були "жартівливими з живим почуттям смішного". Він сказав, що вони добре реагують на лікування, включаючи модифікацію дієти та те, що сьогодні буде логопедичною терапією. Тоді життя було дуже коротким, але сьогодні набагато довшим. У середині 1900-х років особи з ДС прожили близько 12 років. Сьогодні при належній медичній допомозі тривалість життя становить приблизно 60 років [6], дехто доживає до 70 років.
3.2. DS причини
Доктор Даун розглянув декілька можливих причин і дійшов висновку, що туберкульоз батьків є відповідальним, але в 1950-х роках стало ясно, що ДС є наслідком успадкованої зайвої копії 21-ї хромосоми і не пов'язана з будь-якими захворюваннями батьків. Існує три типи DS. Найбільш поширеною (95% випадків) є помилка ділення клітин (недиз'юнкція), яка виробляє три 21 хромосоми (трисомія 21) в заплідненій яйцеклітині замість двох звичайних. До менш поширених причин належать транслокація частини 21-ї хромосоми (3–4% випадків), при якій частина 21-ї хромосоми приєднується до іншої хромосоми під час поділу клітини, та мозаїчність (1–2% випадків), коли відбувається нероз’єднання 21-ї хромосоми. після запліднення; тоді деякі клітини мають три, а деякі - дві 21 хромосоми [8].
3.3. DS та хвороба Альцгеймера
В огляді 1986 р. Було обговорено давно відому зв'язок між ДС та деменцією, а також те, що нейропатологічні зміни, що нагадують хворобу Альцгеймера, були поширеними у пацієнтів із ДС у віці старше 35 років [1]. Пізніший огляд (2012) виявив, що майже у всіх пацієнтів із ДС старше 40 років є старечі бляшки та нейрофібрилярні клубки, характерні для хвороби Альцгеймера [9]. Ці автори дійшли висновку, що у ДС, як і у загальної популяції, існує тривалий безсимптомний період (десять років і більше) до настання деменції. Можливе прискорення розвитку хвороби Альцгеймера після 40 років, зі збільшенням невропатології разом із збільшенням концентрації амілоїду-бета [9].
3.4. DS та рак
Діти з ДС мають підвищений ризик (10–20 разів) гострого лімфобластного лейкозу та гострого мієлоцитарного лейкозу, ніж діти без ДС. Однак, на відміну від них, солідні пухлини набагато рідше зустрічаються як у дітей, так і у дорослих із ДС [6,10]. Датське дослідження, в якому взяли участь понад 2800 хворих на ДС, виявило на 50% нижчий ризик нелейкемічного раку порівняно з контролем за віком (виявлено 24 солідні пухлини проти 47,8 очікуваних). Випадків раку молочної залози не виявлено, проте очікувалось 7,3. Жодних випадків лейкемії не було після 29 років [2]. Ретроспективне британське дослідження госпіталізованих пацієнтів з розумовими вадами не виявило випадків раку серед 115 хворих на ДС протягом 40-річного періоду з 8 очікуваними; відсоток випадків раку серед суб'єктів, які не страждають від ДС, збільшився за той самий період [11]. Велике дослідження реєстру пухлин у 2016 році виявило значно нижчий ризик усіх основних типів твердої пухлини при ДС, включаючи рак легенів, молочної залози та шийки матки; також був підвищений ризик розвитку пухлин зародкових клітин яєчка [12]. Запропоновано профіль пухлини DS із гемопоетичними та статевими клітинами з підвищеним канцерогенним ризиком, а епітеліальними, нервовими та нирковими клітинами - зі зниженим ризиком [13].
3.5. DS, маса тіла та індекс маси тіла (ІМТ)
Більшість людей з ДС з часом страждають надмірною вагою або ожирінням. У дослідженні 2017 року у дорослих пацієнтів із ДС було втричі більше шансів мати надлишкову вагу/ожиріння, ніж у дорослих без вад розвитку; 77% суб'єктів DS у цьому дослідженні мали ІМТ із надмірною вагою або ожирінням, із 48,5% ожирінням. У групі порівняння, у якої відсутні порушення розвитку, 25,5% страждали ожирінням [3]. Декілька механізмів можуть брати участь у тенденції до збільшення ваги у осіб з ДС, але потрібні додаткові дослідження. Можливі механізми включають супутній гіпотиреоз, зниження швидкості метаболізму у спокої, перевагу високовуглеводній їжі, певні тенденції поведінки, що зростають із віком та високий рівень лептину; підвищення рівня лептину внаслідок стійкості до лептину корелює із ожирінням [14]. На відміну від сучасних загальних тенденцій населення, тенденція до надмірної ваги/ожиріння при ДС не є зовсім недавньою подією; дослідження 1995 року показало, що 31% чоловіків і 22% жінок з ДС мали надмірну вагу, а 48% чоловіків і 47% жінок страждали ожирінням [15].
3.6. Функція жиру в організмі: Адіпокіни
В даний час відомо, що жир у тілі, особливо вісцеральний, є не просто запасом надлишкової енергії, але є активним продуцентом сотень біологічно активних сполук, званих адипокінами, включаючи лептин та адипонектин. Обидва ці адипокіни важливі для контролю ваги, регуляції глюкози та гормонального обміну, а також беруть участь у раку та хворобі Альцгеймера. Лептин, як правило, корелює з масою жиру в організмі і допомагає регулювати апетит, так що споживання їжі зменшується в міру збільшення запасів жиру [16]. Однак, коли жир в організмі збільшується, лептин може не контролювати апетит, і рівень лептину продовжує зростати (“стійкість до лептину”) [17]. Лептин також бере участь у хронічному запаленні та імунних реакціях [18], тоді як адипонектин допомагає контролювати метаболізм глюкози, має протизапальну та кардіопротекторну активність [19]. Рівень адипонектину підвищується, а рівень лептину знижується після схуднення; навпаки відбувається після набору ваги [20,21].