Статеві відмінності у реакції транскрипції печінки, жирової тканини та м’язів на голодування та

Надія Бажан

1 Лабораторія фізіологічної генетики, Інститут цитології та генетики, 630090 Новосибірськ, Росія; ur.xednay@avelvokajanaytat (T.J.); [email protected] (N.F.); ur.tsil@bisn_anele (E.D.); ur.liam@satsana_aninibud (A.D.); moc.liamg@avorakamne (E.M.)

2 Кафедра фізіології, Новосибірський державний університет, 630090, Новосибірськ, Росія; ur.liam@211araik

Тетяна Яковлєва

Наталія Феофанова

Олена Денисова

Анастасія Дубініна

Наталія Ситнікова

2 Кафедра фізіології, Новосибірський державний університет, 630090, Новосибірськ, Росія; ur.liam@211araik

Олена Макарова

Анотація

1. Вступ

Поширеність ожиріння зростає у всьому світі. Відомо, що обмеження їжі є одним з основних підходів до корекції ожиріння. Ефективне використання голодування обмежується "синдромом повторного годування", який виражається як збільшення споживання їжі після голоду та швидке збільшення ваги через збільшення маси білої жирової тканини (WAT). Відомо, що основні аспекти метаболічного гомеостазу по-різному регулюються у чоловіків та жінок [1,2,3,4]. З'являється все більше доказів того, що статеві гормони регулюють експресію генів і білків, що беруть участь в обміні ліпідів і глюкози [5]. Більше того, тисячі генів виявляють статевий диморфізм у печінці [6], жировій тканині [5,7] та м’язах [5].

Відомо, що ряд гормонів та метаболічних молекул регулюють адаптацію до голодування. Фактор росту фібробластів 21 (FGF21), виявлений майже два десятиліття тому, був доданий до переліку факторів, що регулюють реакцію організму на дефіцит їжі [8]. FGF21, гормон, що виділяється печінкою, був вперше виявлений як метаболічний регулятор, який має сприятливий метаболічний ефект на резистентність до інсуліну та діабет [8]. Зростаючий обсяг досліджень припускає, що FGF21 також відіграє важливу роль у підтримці енергетичного гомеостазу в ряді стресових умов, включаючи поживне голодування [9,10,11,12].

При голодуванні рівень FGF21 у плазмі збільшується за рахунок експресії FGF21 у печінці, яка індукується через активований проліфератором пероксисоми рецептор α (PPARα) [10]. FGF21 стимулює ліполіз білої жирової тканини та кетогенез печінки. Печінкова індукція FGF21 сприяє полегшенню індукованого голодування гепатостеатозу, посилюючи експресію генів, що беруть участь у окисленні жирних кислот [10,12]. Ефекти FGF21 частково реалізуються завдяки регуляції експресії генів, що беруть участь у вуглеводно-ліпідному обміні в печінці, білій вісцеральній жировій тканині (VAT), коричневій жировій тканині (BAT) та м’язах [11,13,14,15 ].

Раніше було продемонстровано, що індуковане натще збільшення експресії гена Fgf21 у печінці та рівня циркулюючого FGF21 [16,17], а також індуковане підвищенням експресії гена FGf21 ПДВ та BAT були упередженими щодо жінок [16]. Дані про вплив FGF21 на експресію його цільових генів були отримані в експериментах з трансгенною активацією/придушенням експресії гена Fgf21 у печінці та жировій тканині [9,12] або у фармакологічних експериментах із введенням рекомбінантного FGF21 [8,13]. Невідомо, чи асоційована статева асиметрія у відповіді FGF21 на голодування/повторне годування пов’язана з асиметрією експресії цільових генів у печінці, жировій тканині та м’язах.

Багато досліджень, проведених на людях та гризунах, продемонстрували вплив статі на гормонально-метаболічну реакцію на голодування/годування. Бенц та ін. [7] виявив, що обмеження калорій призвело до більшого відносного зменшення загальної маси жиру та статевих залоз, збільшення ліполітичної активності, посиленого окислення ліпідів та збільшення експресії ферментів, що беруть участь у ліполізі (жирова тригліцеридна ліпаза, ATGL та гормоночутлива ліпаза, HSL) у самки порівняно з самцями мишей. Статеві відмінності також були описані у відповідь на годування та годування. Індуковане підвищенням концентрації циркулюючого лептину у жінок було вищим, ніж у мишей-самців [18], а після їжі підвищення рівня ліпопротеїдів, інсуліну та вільних жирних кислот, багатих на тригліцериди, у жінок виявилося менш вираженим у жінок у порівнянні з чоловіки [19]. Механізми транскрипції, задіяні в цій залежній від статі адаптації енергетичного балансу, залишаються незрозумілими. Метою цього дослідження була оцінка залежних від статі гормональних та транскрипційних механізмів, що лежать в основі адаптації до голодування та повторного годування у мишей.

Наше дослідження продемонструвало статеву асиметрію як за гормональною, так і за транскрипційною реакцією на харчові контрастні умови. Статеві відмінності спостерігались у підвищенні рівня FGF21 у плазмі крові та рівня адипонектину під час голодування та рівня лептину та інсуліну під час годування. Збільшення експресії гена Fgf21 у печінці та рівень циркулюючого FGF21, спричинений голодуванням жінки, пов’язаний з підвищенням рівня мРНК генів, що беруть участь в окисленні ліпідів у печінці (Cpt1a) та м’язах (Cpt1b, Ucp3). Спеціальна для чоловіків гіперінсулінемія, що викликається годуванням, супроводжувалася підвищенням рівня мРНК печінки Fasn, що регулює швидкість ліпогенезу. Ці результати дозволяють припустити, що інсулін, лептин та FGF21 беруть участь у формуванні статевих відмінностей у транскрипційній реакції на голодування та повторне годування у мишей.

2. Матеріали та методи

2.1. Тварини

Всі експерименти проводились відповідно до «Європейської конвенції про захист хребетних тварин, що використовується для експериментальних та інших наукових цілей» (Рада Європи № 123, Страсбург, 1985) та російських національних інструкцій з догляду та використання лабораторних тварин. Протоколи були затверджені Незалежним комітетом з етики Інституту цитології та генетики (Сибірський відділ Російської академії наук, протокол No 35 від 26 жовтня 2016 р.).