Тривалість ожиріння викликає послідовність генома проти послідовності навколишнього середовища
Кліфтон Богардус
1 Філіал епідеміології та клінічних досліджень Фенікса, Національний інститут та діабетично-шлунково-кишкові захворювання, Національний інститут охорони здоров'я
Бойд Свінберн
2 Школа здоров'я населення, Оклендський університет, Окленд, Нова Зеландія
3 Глобальний центр ожиріння, Університет Дікін, Вікторія, Австралія
Послідовність геному
Багато синдромних та несиндромних форм ожиріння є наслідком одиничних (моногенних) рідкісних генетичних варіантів. В даний час існує близько 79 відомих 1 та 11 форм несиндромного ожиріння 2. Більшість несиндромних ожирінь є результатом моногенетичних змін у генах шляху меланокортину, і найбільш часто ураженим геном є рецептор меланокортину 4 (MC4R). Близько 5% дітей з важким ожирінням та 1% населення з ожирінням у всіх віках є гетерозиготними щодо функціонального варіанту помилки в рецепторі меланокортину 4 (MC4R) 3,4,5. Розмір ефекту моногенного варіанту, що викликає захворювання, як правило, великий, а уражений шлях, як правило, чітко визначений, що робить ці форми ожиріння більш придатними для медикаментозної терапії. Як нещодавній приклад, дві особи з варіантами втрати функції у гені проопріомеланокортину були успішно проліковані новим агоністом MC4R. 6
На відміну від моногенного ожиріння, на поширені форми надмірної ваги або ожиріння безперечно впливають фактори навколишнього середовища/культури/способу життя. Поширеність ожиріння серед населення залежить від округу, за останні десятиліття зросла у всьому світі 7, і мігранти, як правило, відповідають новому культурному середовищу наступних поколінь 8. Мабуть, найбільш переконливим доказом того, що може бути створено обезогенне середовище, є більша поширеність ожирілих собак із ожирінням порівняно з худими власниками 9 .
Але сімейні дослідження також показали, що в будь-якому культурному середовищі індекс маси тіла (ІМТ), як оцінка ожиріння, значно і дуже успадковується. Ранні, тепер класичні та основні дослідження, показали значно більшу подібність ІМТ між потомством та його біологічним препаратом у порівнянні з усиновленими батьками 10. Багато дослідників близнюків та сімей повідомляли про спадковість ІМТ між ними
40–75% 2. Оцінки спадковості, як правило, вищі в близнюкових дослідженнях з багатьох причин, але ці оцінки можуть бути більш надійними, оскільки можливі генетичні фактори ретельніше контролюються, ніж у сімейних дослідженнях. Оцінки спадковості також вищі в молодшому віці та для більш екстремального ожиріння 11 .
Багато поширених (> 5%) та рідкісних/рідкісних однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) суттєво асоціюються з ІМТ на основі цільових аналізів генів-кандидатів або досліджень асоціацій без гепотез у цілому (GWAS) 2. Близько 200 SNP в різних ГВАС були пов'язані з ожирінням у багатьох різних, але переважно європейських популяцій. Однак лише близько 3% спадковості можна пояснити ОНП, які на сьогодні відомі як пов'язані з ІМТ 12. На відміну від них, усі
17 мільйонів приписаних SNP, заснованих на послідовностях цілого генома, в значній мірі не пов’язаній вибірці європейської популяції можуть бути враховані
30% спадковості ІМТ 13. Це вказує на те, що більшість, якщо не всі, спадковості ІМТ можна пояснити великою кількістю варіантів геному, особливо припускаючи, що оцінки спадковості можуть бути дещо завищеними 12. Як нещодавно було розглянуто Loos та Janssens 14, ці висновки вказують на те, що хоча ожиріння, як правило, є полігенним розладом, ідентифіковані в даний час ІМТ ІМТ є поганими предикторами ожиріння. Кращим предиктором, ніж генотип SNP, є знання стану батьків/сімейного ожиріння. Отже, корисність і клінічний вплив попередніх та майбутніх великих досліджень ІМТ ІВС не для прогнозування, а для визначення біологічних шляхів, що впливають на масу тіла, що може служити потенційними терапевтичними цілями для ожиріння.