Вплив дієтичного холестерину та симвастатину на синтез холестерину у Сміта-Лемлі-Опітца
Анотація
Дефіцитний рівень холестерину та/або надмірний 7-дегідрохолестерин (7-DHC) може бути причиною патології синдрому Сміта-Лемлі-Опітца (SLOS). Обидві дієти з високим вмістом холестерину, призначені для полегшення дефіциту холестерину при зниженні 7-DHC, і дієти, збагачені холестерином, плюс симвастатин для подальшого зниження синтезу стеролу використовувались як потенційні методи лікування. Однак про вплив дієтичного холестерину та симвастатину на синтез холестерину в SLOS не повідомлялося. Дванадцять суб'єктів із SLOS взяли участь у дослідженні: Дев'ять отримували дієту з високим вмістом холестерину (HI) протягом 3 років, а троє вивчалися через 4 тижні на дієті з низьким рівнем холестерину (LO). Швидкість дробового синтезу холестерину (FSR) вимірювали після перорального введення оксиду дейтерію за допомогою мас-спектрометрії із співвідношенням ізотопів газової хроматографії. FSR був нижчим за показник HI порівняно з LO (HI: 1,46 ± 0,62%/добу; LO: 4,77 ± 0,95%/добу; стор
Синдром Сміта-Лемлі-Опітца (SLOS) - це аутосомно-рецесивний розлад, який характеризується множинними аномаліями та розумовою відсталістю (1–5). У пацієнтів із SLOS зазвичай спостерігається низька концентрація холестерину в плазмі разом з високою концентрацією 7-дегідрохолестерину (7-DHC) (6), який є безпосереднім попередником холестерину, а також його ізомеру 8-DHC (7). Аномальні профілі холестерину та нехолестерину-стеролу в SLOS є результатом недостатньої активності 7-DHC Δ7-редуктази (DHCR7) (8), яка перетворює 7-DHC в холестерин на останньому етапі біосинтетичного шляху холестерину. Оскільки як дефіцит холестерину, так і надлишок 7-DHC, ймовірно, сприяють патогенезу SLOS, терапевтичною метою лікування SLOS було посилення збільшення холестерину при зменшенні накопичення потенційно токсичних попередників холестерину, таких як 7-DHC.
ПРЕДМЕТИ І МЕТОДИ
Предмети.
Дванадцять випробуваних були набрані з клінік Орегонського університету охорони здоров'я та науки (OHSU) та із сторонніх рефералів до дослідницької програми OHSU SLOS. Інституційна комісія OHSU схвалила ці дослідження та отримала письмову інформовану згоду у всіх випадках. На додаток до відзначення наявності характерних клінічних особливостей (5), діагноз пацієнтів із SLOS підтверджували аналізом крові на стерини, що підтверджує діагностичне підвищення рівня 7-DHC у плазмі та/або задокументовані мутації в DHCR7, ген, що кодує фермент DHCR7, дефіцитний у SLOS. Показник тяжкості повідомлявся за допомогою встановленої раніше системи підрахунку балів (5,18).
Експериментальний дизайн, протокол та дієти.
У цьому дослідженні оцінено вплив дієти з високим вмістом холестерину на синтез холестерину щодо дієти з низьким вмістом холестерину та наслідки лікування симвастатином у поєднанні з дієтичними добавками холестерину. Три суб'єкти (від 4,4 до 11,3 року) оцінювались після споживання дієти з низьким вмістом холестерину (від 0,5 до 5 мг холестерину/кг/день) протягом 4 тижнів, а дев'ять осіб (від 1,1 до 15,7 року) оцінювались під час лікування дієтою з високим вмістом холестерину (HI); середнє лікування: 3 роки). Троє пацієнтів з ІМ (віком від 1,8 до 3 років) були переоцінені після лікування ГІ та симвастатином (HI + ST) на ∼ 0,8 року.
Джерела їжі для немовлят або дітей, що харчуються через зонд, складалися з дитячих або дитячих сумішей. Малюкам та дітям, які харчувались перорально та вживали дієту з низьким вмістом холестерину, годували звичайними столовими продуктами з дуже низьким вмістом холестерину, такими як фрукти, овочі, хліб, соєві продукти та знежирені молочні продукти. Під час дієти з високим рівнем холестерину дієтичний холестерин давали або у харчовій, або у кристалічній формі. Харчовий холестерин давали в середньому 34,5 мг/кг/день, тоді як кристалічний холестерин - 47 мг/кг/день. Харчові продукти, що містять холестерин, включали яєчний жовток та інші продукти з високим вмістом холестерину, включаючи масло, сир та м’ясо. Яєчний жовток включався в їжу при дієті з високим рівнем холестерину різними способами. Висушений або розтертий укрутую яєчний жовток додавали до сумішей, рідин, дитячого харчування або твердої їжі. Сирі яєчні жовтки готували в напої типу яєчного яйця або сирі пастеризовані жовтки включали в напої. У декількох випадках випробовувані відмовлялися їсти яйця та отримували кристалічний холестерин. Кристалічний холестерин суспендували у комерційному водному емульгаторі (OraPlus, Paddock Laboratories, Inc., Міннеаполіс, Міннесота) і вводили у вигляді ліків.
Суб'єктам давали симвастатин перорально або через трубка для годування. Батьки суб'єктів із SLOS були належним чином проінструктовані щодо введення лікарських засобів та моніторингу потенційних побічних ефектів перед початком лікування симвастатином. Дозу симвастатину поступово збільшували з 0,2 мг/кг до максимуму 0,4 мг/кг на основі впливу препарату на стерини плазми крові у пацієнтів із SLOS.