90-денне дослідження пероральної токсичності повторної дози йонкенафілу гідрохлориду у собак Бігл Інсайт
1 Інститут Materia Medica, Китайська академія медичних наук та Пекінський медичний коледж, Пекін, КНР
2 Жіноча та дитяча лікарня, Університет Циндао, Циндао, КНР
* Автор-кореспондент: Чанг Лю
Інститут Materia Medica, китайський
Академія медичних наук і Пекін
Медичний коледж Юніон, Пекін, КНР.
Тел .: 86-18553263607
Електронна пошта: [електронна пошта захищена]
Дата отримання: 03 травня 2017 р .; Дата прийняття: 16 травня 2017 р .; Дата публікації: 23 травня 2017 р
Цитування: Liu C, Jin H, Yu B, et al. 90-денне дослідження повторної дозової пероральної токсичності йонкенафілу гідрохлориду у собак Бігль. J Biomedical Sci. 2017, 6: 3. doi: 10.4172/2254-609X.100067
Анотація
Йонкенафіл гідрохлорид, новий синтетичний інгібітор фосфодіестерази типу 5, є перспективним препаратом для лікування еректильної дисфункції. Токсичність повторних доз йонкенафілу гідрохлориду оцінювали у собак біглів самців та самок. Двадцять чотири собаки були випадковим чином розподілені до чотирьох груп і вводили йонкенафіл гідрохлорид перорально у дозах 0, 7, 30 або 120 мг/кг/день протягом 90 днів з наступним 28-денним періодом відновлення. Протягом досліджуваного періоду досліджували клінічні ознаки, смертність, масу тіла, споживання їжі, офтальмоскопію, електрокардіографію, гематологію, біохімію сироватки крові, аналіз сечі, вагу органів, загальні дані та гістопатологію. У клінічних спостереженнях не спостерігалось ніяких аномальних змін, за винятком того, що у групі 120 мг/кг/день спостерігалась непереносимість шлунково-кишкового тракту. Лабораторні та гістогістологічні дослідження виявили токсичність гідрохлориду йонкенафілу для різних органів, включаючи щитовидну залозу, печінку, простату, матку та молочну залозу; наприкінці відновного періоду ця шкода була вирішена. Рівень йонкенафілу гідрохлориду, який не призвів до помітних побічних ефектів у собак бігль, становив 7 мг/кг/добу.
Ключові слова
Йонкенафіл гідрохлорид; Імпотенція; Токсичність; Клінічні ознаки
Вступ
Згідно з визначенням Конференції з питань імпотенції з розробки консенсусу Національного інституту охорони здоров’я, еректильна дисфункція (ЕД), яка вплине на життя приблизно 300 мільйонів чоловіків у всьому світі до 2025 року, - це нездатність досягти або підтримати ерекцію, достатню для задовільного сексуальна ефективність [1,2]. В даний час фармакотерапія є основним методом лікування ЕД. Відповідно до рекомендацій Американської урологічної асоціації (АУА) щодо ЕД, першою лінією лікування ЕД повинні бути інгібітори фосфодіестерази 5 типу (PDE5), до яких належать силденафіл, тадалафіл та варденафіл [3]. Як правило, лікування ЕД інгібіторами PDE5 добре переноситься, хоча повідомлялося про деякі побічні ефекти, такі як головний біль, гіперемія, диспепсія, закладеність носа та незвичні порушення зору [4,5]. Інгібітори PDE5 за своєю структурою подібні до cGMP і конкурують з cGMP в каталітичній ділянці PDE5. Інгібування PDE5 у кавернозному тілі людини збільшує внутрішньоклітинний рівень цГМФ у клітинах гладкої мускулатури трабекулярних тканин для досягнення розслаблення та збільшення припливу крові до статевого члена [6-9]. Недавні дослідження показали, що інгібітори PDE5 мають надзвичайний терапевтичний ефект при багатьох інших захворюваннях, таких як доброякісна гіперплазія передміхурової залози, легенева гіпертензія та хвороба Альцгеймера [10-12].
З широким успіхом та прийняттям цих агентів був викликаний великий інтерес до потенціалу інгібіторів PDE5. Кілька нових інгібіторів PDE5, таких як аванафіл, уденафіл, SLx-2101 та міроденафіл, є кандидатами на вихід на ринок у найближчі роки [13]. Йонкенафіл гідрохлорид, новий синтетичний інгібітор PDE5 та аналог силденафілу, є перспективним препаратом для лікування ЕД. Йонкенафіл (IC50 = 2,0 нМ) фармакологічно активніший за силденафіл (IC50 = 4,5 нМ) і має меншу кількість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту [14]. Попередні дослідження також продемонстрували, що йонкенафіл може ефективно зменшити інфаркт головного мозку, неврологічний дефіцит, набряки та пошкодження нейронів в зоні інфаркту [14,15], а також пригнічує активацію мікроглії для сприяння виживанню нейронів [16,17]. Йонкенафіл був переданий до Китайського управління харчових препаратів (CFDA) на затвердження як новий препарат, і зараз він проходить клінічні випробування в Китаї [18].
Однак інформація щодо токсичності йонкенафілу дуже обмежена. Розуміння профілю безпеки йонкенафілу є обов’язковим для повного передбачення його терапевтичного потенціалу. Це дослідження було розроблене для оцінки токсичності повторних доз йонкенафілу гідрохлориду у собак бігль з метою отримання інформації про безпеку йонкенафілу гідрохлориду. Дослідження проводилось відповідно до "Керівних принципів довготривалих тестів на токсичність хімічних речовин", наданих Китайською адміністрацією з контролю за продуктами та ліками (CFDA) згідно з Правилами належної лабораторної практики. Це дослідження було проведено відповідно до принципів та процедур, викладених у Національному керівництві інститутів охорони здоров’я щодо догляду та використання лабораторних тварин. Цей протокол був схвалений Інститутом комітету з питань догляду за тваринами та добробуту Materia Medica, CAMS & PUMC.
Матеріали і методи
Тестова стаття
Йонкенафіл гідрохлорид (Фігура 1) (чистота 99,40%) - це водорозчинний порошок жовтого кольору без запаху. Капсули (300-500 мг, 200-300 мг, 40-50 мг йонкенафілу гідрохлориду/капсули) були отримані від Tianjin Tasly Company Ltd. (Тяньцзінь, Китай) і використовувались для перорального прийому в цьому дослідженні. Кількість капсул для кожної собаки розраховували щотижня, виходячи з недавньої маси тіла.
Фігура 1: Структура йонкенафілу гідрохлориду. Йонкенафіл гідрохлорид (2- (2-етокси-5- (4- етилпіперазин-1-ілсульфоніл) феніл) -5-метил-7-пропіл-3Н-пірололо [2,3-г] піримідин -4 (7Н) - один- гідрохлорид). Формула: C24H33N5O4S · HCl, МВт: 523.67.
Тварини та тваринництво
Тридцять дві здорових собаки біглів чоловічої та жіночої статі вагою 6-8 кг і віком 6-12 місяців були отримані з Інституту лабораторних наук про тварин, Медичного коледжу Пекінського союзу та Китайської академії медичних наук (Пекін, Китай). Усі собаки були акліматизовані в експериментальних установках протягом 4 тижнів до початку експерименту. Тварин поселяли індивідуально в клітинах і утримували в кімнаті для тварин, яка контролювалась навколишнім середовищем. У приміщенні для тварин спостерігали і підтримували протягом 12 годин циклу світло-темрява, який контролювався за допомогою автоматичного таймера з температурою 23 ± 5 ° C і відносною вологістю від 40% до 60%. Частота вентиляції становила 15 разів h-1 протягом усього дослідження. Собакам був наданий вільний доступ до сертифікованої розширеної дієти (Лабораторний центр науки про тварин, Академія військово-медичних наук, Пекін, Китай). Муніципальна вода, яка переробляється через мембрану зворотного осмосу, подавалася собакам ad libitum.