Аберрантна регуляція нейронального нейронального кальцію при старінні та хворобі Альцгеймера
Анотація
1. Клітинний і молекулярний ландшафт мозку при хворобі Альцгеймера (AD)
Іншими ознаками Aβ- та тау-краєвидного ландшафту мозку AD є зменшення кількості синапсів та загибель нейронів. Існує кілька рядків доказів, які вказують на синапси як на місця, де нейродегенеративний процес починається з нашої ери. APP транспортується аксонально і накопичується в пресинаптичних терміналах, і дані свідчать про те, що Aβ виробляється у великій кількості в синаптичних терміналах [9,10]. Синапси особливо вразливі до дисфункції та постійних пошкоджень, спричинених Aβ, як було продемонстровано в електрофізіологічних експериментах, в яких вплив шматочків мозку на Aβ погіршує синаптичну пластичність [11,12], а також дослідження культивованих нейронів та ізольованих синаптичних терміналів, які показали, що Aβ може погіршити синаптичні мембранні транспортери іонів та глюкози, а також можуть порушити міохондріальну біоенергетику [13, 14]. Нещодавні дослідження високої роздільної здатності in vivo з двофотонною мікроскопією чітко продемонстрували тісну фізичну зв'язок між агрегатами Aβ та дегенерацією невритів та синапсів [15]. Крім того, Aβ погіршує транспорт аксонів, що може сприяти накопиченню Aβ у нейронах, дисфункції нейрональної мережі та транснейрональному поширенню нейродегенеративного процесу при AD [16, 17].
2. Старіння мозку I: окислювальний та метаболічний стрес компрометує обробку нейронів Ca 2+
Супутнє окислювальне пошкодження нейронів під час старіння мозку є прогресуючим порушенням функції мітохондрій. Візуалізаційні дослідження регіонального енергетичного метаболізму головного мозку у людей продемонстрували гіпометаболізм в гіпокампі та лобовій корі під час старіння, що передбачає подальший розвиток когнітивних порушень та БА [32,33]. Дослідження мітохондрій, виділених з мозку гризунів різного віку, дали докази того, що здатність мітохондрій генерувати АТФ порушується з плином віку і що мітохондрії зі старих клітин головного мозку виявляють збільшення опосередкованих вільними радикалами пошкоджень [34]. Порушення клітинного енергетичного обміну може зробити нейрони вразливими до екситотоксичних пошкоджень [35], особливо коли нейрони стикаються з додатковими стресами накопичення Aβ і тау [36].
Нейрони використовують багато однакових механізмів передачі сигналів Ca 2+ і відновлення трансмембранних градієнтів Ca 2+, як і інші типи клітин, включаючи: керовані напругою канали Ca 2+ і Ca 2+ -ATP-азу в плазматичній мембрані; рецептори різних лігандів, які зв’язані з гідролізом фосфоліпідів інозитолу та вивільненням Ca 2+ із IP3-чутливого ендоплазматичного ретикулума (ER) Ca 2+; ER-канали рецепторів ріанодину, які опосередковують викид Ca 2+, індукований Ca 2+; та системи поглинання та вивільнення Ca 2+ у мітохондріях (див. [37] та [38] для огляду). Крім того, нейрони також мають унікальні системи для локальної сигналізації Ca 2+ в синапсах, включаючи; пресинаптичні керовані напругою канали Ca 2+, зв’язані з апаратом синтезу мембрани синаптичної везикули [39]; постсинаптичні збудливі канали рецепторів глутамату, які коливаються або Na + (рецептори AMPA), або Ca 2+ (рецептори NMDA) [40,41]; і Ca 2+ -зв’язуючі білки [42].
Дослідження моделей культури тварин і клітин чітко показали, що здатність нейронів належним чином регулювати клітинний рівень Са 2+ і динаміку порушується як окислювальним стресом, так і порушенням клітинного енергетичного обміну [43]. Перекисне окислення ліпідів мембрани має особливо руйнівний ефект на гомеостаз Ca 2+ нейронів. Перекисне окислення ліпідів зазвичай відбувається, коли рівні клітинного супероксидного аніонного радикала та пероксиду водню підвищуються у присутності навіть незначних кількостей Fe 2+ або Cu +, що призводить до утворення гідроксильного радикала [23]. Гідроксильний радикал атакує подвійні зв’язки в ліпідах мембрани, утворюючи тим самим цілий ряд альдегідів. Альдегідний продукт перекисного окислення ліпідів 4-гідроксиноненал (HNE) може зіграти особливо помітну роль у порушенні нейронального гомеостазу Ca 2+ при старінні та БА через його здатність ковалентно модифікувати білки на залишках цистеїну, лізину та гістидину. На експериментальних моделях було продемонстровано, що HNE погіршує функцію принаймні 4 білків, які, як відомо, відіграють важливу роль у передачі сигналів Ca 2+ нейронів: плазматична мембрана Na +/K + -ATPase; плазматична мембрана Ca 2+ -ATPase; нейрональний транспортер глюкози GLUT3; напружені канали Ca 2+ [44–46]; і транспортер глутамату в астроцитах [47].
Зниження рівня АТФ і НАД +, основних енергетичних субстратів у нейронах, пов’язане з віковою когнітивною дисфункцією та АД. Ці енергетичні субстрати особливо важливі для функціонування та виживання нейронів, оскільки нейрони повинні споживати велику кількість енергії для швидкого відновлення градієнтів іонів після синаптичної активації та генерації потенціалу дії. Коли рівень клітинної енергії знижується в нейронах, що різко відбувається під час ішемічного інсульту і більш підступно під час старіння та при БА, внутрішньоклітинні рівні Са 2+ залишаються підвищеними в результаті тривалого надходження через глутамат- і напружено-змінені канали в поєднанні з порушення активності іонно-рухової АТФази [48–50]. Виснаження NAD + можна запобігти введенням нікотинаміду, тим самим дозволяючи нейронам підтримувати внутрішньоклітинний рівень Са 2+ на досить низькому рівні, щоб запобігти пошкодженню та смерті [51].