Ацетон як протисудомний засіб - Ліходій - 2008 - Епілепсія - Інтернет-бібліотека Wiley

Кафедра фармакології та Програма досліджень епілепсії Університету Торонто (UTERP), Університет Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада

Кафедра фармакології та Університет Торонто, програма досліджень епілепсії (UTERP), Університет Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада

Резюме

Сучасний інтерес до протисудомних ефектів ацетону випливає з досліджень, пов’язаних з кетогенною дієтою (КД). У серії недавніх робіт Ліходій та його колеги аргументували "гіпотезу ацетону" дії КД (Likhodii et al., 2000; Likhodii & Burnham 2002a, 2002b; Likhodii et al., 2003; Likhodii & Burnham, 2004). Ця гіпотеза свідчить про те, що КД зупиняє напади, оскільки підвищує рівень кетонів у крові та мозку, а особливо ацетону. Постулюється, що ацетон має прямі протисудомні ефекти. У наступному обговоренні буде розглянуто КД, кетонові тіла, які він підвищує, та протисудомні властивості ацетону.

Кетогенна дієта та кетонові тіла

KD, протисудомна дієта, класично складається з чотирьох частин жиру на одну частину поєднаних вуглеводів та білків за вагою (Vining, 1999). Це змушує організм використовувати жири як основне джерело енергії. Оскільки жири метаболізуються в печінці, утворюються три метаболіти, що представляють інтерес: ацетоацетат, бета-гідроксибутират та ацетон. Вони називаються "кетоновими тілами" (рис. 1).

Дозові реакції на ацетон на моделях судом та епілепсії на тваринах. Криві доза-реакція для ацетону, випробувані на чотирьох моделях вилучення тварин. Ефективна доза 50-х років (ED50) вказує на дозу, яка пригнічувала судомну активність у 50% суб'єктів. З даних, що стосуються моделі розпалювання, відкриті кола стосуються придушення генералізованої судоми, а заповнені кола стосуються придушення вогнища мигдалини після розряду. Ця цифра відтворена з дозволу Likhodii et al., 2003 .

Протисудомні ефекти кетонів

Нещодавно ми досліджували протисудомну дію трьох кетонових тіл. У наших руках ні ацетоацетат, ні бета-гідроксибутират не мали протисудомних властивостей (Ліходій, неопубліковані дані). Однак може виникнути питання щодо статусу ацетоацетату, оскільки одне дослідження повідомляло про протисудомну активність на аудіогенній моделі мишей, сприйнятливої до судом (Rho et al., 2002). У більш масштабному дослідженні, що включало кілька моделей нападів на тваринах, ми підтвердили, що ацетон чітко виявляв протисудомну ефективність при терапевтично значущих і нетоксичних концентраціях (Likhodii et al., 2003).

Історія ацетону як протисудомного засобу

Ідея про те, що підвищення рівня кетонів у крові (особливо, ацетону) може бути причиною протисудомних ефектів KD, не нова. Уайлдер (1921) вперше запропонував протисудомну дію кетонів, коли ввів дієту. Перше експериментальне спостереження, що підтверджує гіпотезу Уайлдера, було зроблено Кітом (Keith, 1931, 1932, 1933). Випробовуючи низку сполук проти туйонових судом у кроликів, Кіт повідомив про протисудомну дію як ацетону, так і ацетоацетату. Подальше дослідження було проведено Драйвером (1947). Очевидно, не знаючи звіту Кіта, Драйвер розглядав здатність сполук підвищувати судомні пороги, використовуючи фенітоїн як позитивний контроль. Водій виявив, що ацетон підвищував судоми більш ефективно, ніж фенітоїн. З часів Драйвера було проведено більше п'ятнадцяти досліджень, що повідомляють про протисудомну дію ацетону (посилання див. Likhodii & Burnham, 2004). Таким чином, "гіпотеза про ацетон" бере свій початок з 1940-х років.