Анестезіологія пропофолу Американське товариство анестезіологів

Макс Т. Бейкер, Мохамед Нагіб, Девід К. Уорлтьє; Пропофол: Проблеми формулювання. Анестезіологія 2005; 103: 860–876 doi: https://doi.org/10.1097/00000542-200510000-00026

Завантажити файл цитування:

Пропофол - це потужний ліпофільний анестетик, який спочатку був розроблений у Cremophor El для використання людиною. Через появу анафілаксії Cremophor EL та поліпшення якості ліпідних емульсій він, зрештою, був випущений на ринок у вигляді 1% пропофолу, формульованого в 10% емульсії соєвої олії. Емульсії представляють складні рецептурні композиції, придатність яких для внутрішньовенного введення залежить від ряду факторів. Незважаючи на успіх емульсій пропофолу, недоліки таких рецептур включають нестабільність емульсії, біль під час ін’єкцій, потребу в антимікробних засобах для запобігання сепсису та побічні ефекти, пов’язані з гіперліпідемією. Зусилля для подолання таких недоліків включали розробку емульсій пропофолу зі зміненим вмістом пропофолу та ліпідів, додавання різних допоміжних речовин до емульсій для антимікробної активності та вивчення немульсійних складів, що включають пропофол-циклодекстрин та пропофоль-полімерні міцели. Крім того, було виготовлено та оцінено ряд проліків пропофолу.

ПРОПОФОЛ (2,6-диізопропілфенол) набув популярності як засіб як для введення, так і для підтримки анестезії. Це пов’язано насамперед із швидким початком, короткою тривалістю дії та мінімальними побічними ефектами. Його застосування розширилося від виключно анестезуючого засобу до седативно-снодійного засобу, що застосовується у відділенні інтенсивної терапії1 та в амбулаторних процедурах.

Анестезуючі властивості 2,6-диізопропілфенолу спочатку були повідомлені в січні 1973 р. ICI (кодований як ICI 35868) в Чеширі, Англія. 3,4 Перші клінічні випробування були проведені в Європі в 1977 р. З використанням 1% препарату, розробленого в Cremophor EL, 5, але ця рецептура не була клінічно випробувана в США. Високі випадки анафілаксії з препаратом Кремофор ЕЛ спонукали її до відмови від розвитку. 6 Пропофол в емульсії на основі олії у воді або на основі ліпідів оцінювали в клінічних випробуваннях в Європі в 1983 році та в США в 1984 році. бути подібним до препарату Кремофор EL, але без анафілактичних реакцій.7 Пропофол у ліпідній емульсії згодом був випущений у Великобританії та Новій Зеландії в 1986 році та в США в листопаді 1989 року.4 Виявлено, що етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) має протимікробну активність в емульсіях, а в 1996 р. до емульсії пропофолу для американського ринку була додана ЕДТА.4 У 1999 р. на ринок США також було представлено загальний препарат, що містить метабісульфіт натрію як протимікробний засіб.

Здатність формувати пропофол у біосумісному носії, що має мінімальні побічні ефекти та відповідні фармакодинамічні профілі, є критично важливою для використання пропофолу як внутрішньовенного засобу. Це є особливою проблемою для пропофолу через його високу ліпофільність. Незважаючи на ринковий успіх емульсій пропофолу, нині існують недоліки, пов'язані з існуючими рецептурами. Сюди входять нестабільність емульсії, потреба у антимікробних засобах, гіперліпідемія 10, гіперліпідемія, біль і біль під час ін’єкції. 14,15 Крім того, залишаються питання щодо конкретних допоміжних речовин, доданих до емульсій для стримування росту мікробів. 16,17 Той факт, що пропофол є чудовим знеболюючий та заспокійливий засіб, але не постачається в тому, що можна вважати ідеальним засобом, породжував зусилля, щоб знайти вдосконалені рецептури цієї сполуки. Завдання цього огляду полягає в тому, щоб надати інформацію про рецептури пропофолу, висвітлити клінічні наслідки кожного з них та обговорити нові зусилля з переформулювання пропофолу.

Пропофол Хімія

Пропофол - унікальна сполука порівняно з іншими внутрішньовенними анестетиками. Це простий фенол, заміщений двома ізопропіловими групами в кожному з положень, суміжних з гідроксильною групою, в орто положеннях (рис. 1). У чистому вигляді при кімнатній температурі це масло зі злегка жовтуватим кольором, але воно замерзає лише при 19 ° C. Хоча більшість внутрішньовенних анестетиків можна вводити у вигляді водних солей, пропофол не може бути. Її самотня іонізуюча функціональна група, гідроксил, має pK a 11, що робить її непридатною для утворення солей у розчині. 18 Решта частини молекули, бензольне кільце та бічні групи ізопропілу, є високоліпофільними. В результаті виходить молекула з поганою змішуваністю води (150 мкг/л) .19 Ця висока ліпофільність (logP = 4,16) 4 означає, що хороша змішуваність пропофолу може бути досягнута лише в ліпофільних речовинах або органічних розчинниках. Оскільки транспортні засоби для клінічної доставки анестетиків повинні бути позбавлені седативних та анестезуючих властивостей, а також токсичних побічних ефектів, майже всі маломолекулярні органічні розчинники, з якими пропофол вільно змішується, не є корисними.

Рис. 1. Хімічна структура пропофолу, 2,6-диізопропілфенолу.

Формулювання пропофолу

Кремофор Е.Л.

Уявна придатність Cremophor EL як носія для пропофолу в основному базувалася на попередньому застосуванні його як транспортного засобу для пропанідиду (Epontol®; Bayer A6, Леверкузен, Німеччина) та знеболюючих стероїдів альфаксалон та альфадолон (Althesin®; Glaxo Laboratories Ltd., Грінфорд, Міддлсекс, Англія) .22 Cremophor EL - це неіонна поверхнево-активна речовина, синтезована шляхом поліетоксилювання касторової олії (рис. 2). Його синтез здійснюється обробкою касторової олії окисом етилену, процес, що дає сімейство поліетоксильованих сполук. Рицинова олія містить приблизно 87% рицинолевої кислоти, CH 3 (CH 2) 5 CH (OH) CH 2 CH = CH (CH 2) 7 COOH. Отже, основним компонентом кремофору EL є поліоксиетиленгліцеролтрітріцинолеат.

Рис. 2. Хімічна структура основного компонента кремофору EL, поліоксиетиленгліцеролтрітріцинолеату, представленого у вільній формі. Індекси х, у , і z представляють кількість оксиетиленових одиниць у кожному ланцюгу.

Кремофор EL має критичну міцелярну концентрацію приблизно 0,009% .24 При змішуванні з водою у всіх концентраціях, крім найбільш розбавлених, він агрегується в міцели (міцелярна фаза). 19,25 Розмір таких міцел невеликий (2/мл. Однак, якщо розмір частинок був зменшений до 0,1 мкм, загальна площа поверхні води олія-вода становила 27,6 м 2/мл, що майже в 42 рази більше. 35 Останній дозволяє більш швидку швидкість вивільнення пропофолу в кров.

Розмір крапель емульсії

Емульсії складаються не з стабільних однорідних молекулярних структур, а з емульгованих крапель нафти, цілісність яких залежить від ряду інтерактивних сил. Основним моментом при підготовці емульсій для внутрішньовенного введення є виготовлення їх таким чином, щоб емульговані краплі олії були досить малими, щоб вони могли проходити через капіляри (5–7 мкм), не викликаючи емболій. Оптимальним розміром зазвичай вважається менше 1 мкм. 40 По-друге, вони повинні бути досить малими, щоб вони могли швидко вивільнити препарат. Крім того, емульсії повинні мати достатньо велику фізичну стійкість, щоб витримувати стерилізацію теплом та підтримувати свою цілісність протягом встановленого терміну придатності. Емульсії пропофолу мають термін придатності 2 роки після виготовлення та заданий діапазон температур зберігання 4 ° –22 ° C18.