Аполіпопротеїн Е2 підсилює запалення після їжі та ожиріння, спричинене дієтою, для сприяння
Анотація
Аполіпопротеїн Е (апоЕ) - це білок 34 кДа, який міститься в плазмі, пов’язаний з декількома класами ліпопротеїдів з основною функцією у транспорті холестерину та ліпідів (1). Це виражається у більшості типів клітин, включаючи гепатоцити, гладкі м’язи, макрофаги, адипоцити та центральну нервову систему (1). Окрім полегшення транспорту ліпідів між різними тканинами та органами, apoE також має функції, незалежні від транспорту ліпідів, такі як модуляція клітинної сигналізації, окислення та активація ферментів (2). Як залежні від транспорту ліпідів, так і незалежні функції апоЕ можуть модулювати прогресування та тяжкість широкого спектру метаболічних захворювань. Ген APOE людини існує з трьома основними поліморфними алелями. Найпоширенішим алелем з частотою ~ 75% є ε3, що надає метаболічні переваги завдяки протизапальним та антиоксидантним властивостям apoE3. Алель ε4 з частотою ~ 15% кодує апоЕ4, який є прозапальним і таким чином збільшує ризик як серцево-судинних захворювань, так і нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера (1,2).
Взаємозв'язок між алелем ε2 та ризиком метаболічних захворювань менш чіткий. Як правило, ε2-носії мають нижчий рівень холестерину в плазмі (3), але, як правило, мають більш високий рівень тригліцеридів у плазмі крові та схильні до розвитку дисліпопротеїнемії III типу (3,4), що підвищує їх ризик розвитку захворювань, пов’язаних із метаболізмом. Хоча в декількох незалежних дослідженнях не вдалося виявити зв'язок між мутацією ε2 та ризиком розвитку діабету 2 типу (5-8), генетичні дослідження в двох інших популяціях виявили зв'язок алеля ε2 з вищим ІМТ (співвідношення шансів 3,55) та окружністю талії. (коефіцієнт шансів 3,3) (4,9). Широкомасштабний метааналіз, що поєднує дані 30 незалежних досліджень, показав, що ε2 носії мають помірно підвищений ризик розвитку діабету 2 типу (10). Діабетичні ε2-носії також мають подвійний підвищений ризик та тяжкість перебігу ішемічної хвороби серця порівняно з ε3 хворими на цукровий діабет (11,12). У пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет, алель ε2 є незалежним фактором ризику термінальної стадії захворювання нирок, периферичних судинних захворювань, таких як цереброваскулярні захворювання та ішемія артерій нижніх кінцівок, а також атеросклероз сонних артерій (13-16). Механізм (и), що лежить в основі внеску апоЕ2 у ожиріння, діабет та захворювання периферичних судин, не з’ясований.
ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ
Тварини та дієти.
Заміщення генів мишей, у яких ендогенний ген apoE миші був замінений в одному локусі з геном людини APOE2 або APOE3 (24,25), надалі позначеними як миші APOE2 та APOE3, були придбані у компанії Taconic (Hudson, NY), де їх повернули на фон C57BL/6 через дев'ять та вісім поколінь відповідно. Генотипи АРОЕ людини у цих тварин були підтверджені шляхом рестрикційного ізотипування після ампліфікації генів, як описано раніше (26). Мишей годували або чау (Теклад, Медісон, Вісконсин), або дієтою західного типу з високим вмістом жиру та високим вмістом холестерину, що містить 21,2% жиру та 0,2% холестерину (TD88137; Теклад). Тварин утримували в контрольованих умовах навколишнього середовища з вільним доступом до їжі та води. Усі протоколи для тварин були затверджені Комітетом з питань використання та догляду за тваринами Університету Цинциннаті.
Вимірювання ваги та ожиріння.
Мишей APOE2 та APOE3, що відповідають віку, поселяли відповідно до їх генотипу з однією-трьома мишами в клітці. Споживання їжі контролювали щодня протягом 1-тижневого періоду. Очевидної різниці в середній кількості споживаної їжі на одну тварину не спостерігалося незалежно від умов утримання. Вимірювання маси тіла та ожиріння проводили кожні 2 тижні. Ваги отримували за допомогою шкали Денвера 300 К. Вимірювання ожиріння отримували за допомогою аналізатора складу всього тіла EchoMRI (Echo Medical Systems, Х'юстон, Техас), як описано раніше (27).