Аутофагія та періодичне голодування з’єднання для терапії раку
Фернанда Антунес
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Адольфо Гарсія Ерустес
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Анжеліка Джардім Коста
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Ана Кароліна Насіменто
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Клаудія Бінколетто
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Родріго Портес Урешино
II Departamento de Ciencias Biologicas, Університет Сан-Паулу, Діадема, Іспанія
Густаво Хосе Сільва Перейра
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Сорая Субхі Смайлі
I Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de Medicina, Федеральний університет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Сан-Паулу, SP, BR
Анотація
Автофагія: визначення та механізми
Протягом останнього десятиліття аутофагія привертала значну увагу як потенційна мета фармакологічних агентів або дієтичних втручань, які гальмують або активізують цей процес для ряду розладів людини, включаючи інфекції та запальні захворювання 22, нейродегенерацію 23, метаболічні та серцево-судинні захворювання 24, ожиріння 25 та рак 26, 27 .
Автофагія та рак
Терапія аутофагії та раку
Оскільки аутофагія може пригнічувати розвиток пухлини або сприяти росту пухлини, прогресуванню, інвазії та резистентності до лікування, дослідники припустили, що модуляція аутофагії може бути новою терапевтичною стратегією у лікуванні деяких злоякісних пухлин 28, 49, 50 .
Як обмеження дієти модулює аутофагію та терапію раку?
У доклінічних дослідженнях було показано, що обмеження в харчуванні (ДР) продовжує тривалість життя та зменшує розвиток вікових захворювань, таких як діабет, рак, а також нейродегенеративні та серцево-судинні захворювання 63. DR сприяє метаболічним та клітинним змінам в організмах від прокаріотів до людей, які дозволяють адаптуватися до періодів обмеженої доступності поживних речовин 64. Основні зміни включають зниження рівня глюкози в крові та сигналізації про фактор росту та активацію шляхів стійкості до стресу, що впливають на ріст клітин, енергетичний обмін та захист від окисного стресу, запалення та загибелі клітин 64, 65. Голодне поживне речовина також активує аутофагію в більшості культивованих клітин та органів, таких як печінка та м’язи, як пристосувальний механізм до стресових станів 11, 66 .
Дослідження демонструють, що дієтичні втручання можуть зменшити частоту пухлин та посилити ефективність хіміо- та променевої терапії в різних моделях пухлин, підкреслюючи дієтичні маніпуляції як можливе доповнення до стандартних методів лікування раку 63, 65. Серед багатьох режимів дієти, які були оцінені, обмеження калорій (CR) та голодування є методами, що піддаються інтенсивному дослідженню в онкології 63, 65, 67. CR визначається як хронічне зменшення добової норми споживання калорій на 20-40% без недоїдання та з підтримкою частоти прийому їжі 68. На відміну від цього, голодування характеризується повним позбавленням їжі, але не води, з проміжними періодами нормального прийому їжі. Залежно від тривалості голодування можна класифікувати як (i) періодичне голодування (IF - наприклад, чергування на день (≥16 годин) або 48 годин голодування на тиждень) або (ii) періодичне голодування (PF - наприклад, мінімум 3 дні голодування кожні 2 або більше тижнів) 65. У цій статті ми не розглядаємо дослідження CR, які були розглянуті в інших місцях 63, 68, 69; натомість ми зосереджуємось на дослідженнях, що використовують протоколи ІФ як допоміжний засіб для лікування раку у тварин та людей.
Хоча результати поєднання ІФ із протипухлинними препаратами обнадійливі, молекулярні механізми не зовсім зрозумілі. Лі та ін. 81 продемонстрували, що ІФ (48-годинне голодування) знижує рівень глюкози та IGF-1 відповідно на 60% та 70% на моделі тварини з раком молочної залози. У моделі раку товстої кишки ІФ пригнічував ріст пухлини, не спричиняючи постійної втрати ваги, та зменшував поляризацію M2 тумор-асоційованих макрофагів у мишей. Дані in vitro показали індукцію аутофагії та зниження регуляції CD73 з подальшим зменшенням позаклітинного аденозину та пригніченням поляризації M2 через інактивацію JAK1/STAT3 82 .
Комбінація ІФ та інгібіторів тирозинкінази, таких як ерлотиніб, гефітиніб, лапатиніб, кризотиніб та регорафеніб, сприяла стійкому інгібуванню шляху MAPK, що призводить до антипроліферативних ефектів на моделях клітин раку молочної залози, прямої кишки та легенів, а також до інгібування пухлини ріст у моделі in vivo раку легенів 77. Поєднання IF та інгібітора мульти-тирозинкінази сорафеніб виявляло адитивний ефект у пригніченні проліферації клітин гепатокарциноми та поглинання глюкози, а також знижуючи регуляцію шляху MAPK та експресію генів BIRC5, DKK1, TRIB3 та VEGF, які зазвичай змінюються у гепатокарциномі клітини 72. При раку підшлункової залози голодування збільшувало поглинання гемцитабіну завдяки підвищеному рівню його транспортера (hENT1), тим самим посилюючи загибель клітин. У моделі раку підшлункової залози на ксенотрансплантаті цикли голодування та лікування гемцитабіном викликали зменшення росту пухлини більш ніж на 40% 74 .