Депо, що залежить від депо, вплив дексаметазону на експресію генів у людському сальнику та черевній порожнині

Порівну сприяв цій роботі разом з: Р. Тейлором Пікерінгом, Мі-Чон Лі

Центр ожиріння філій, Медичний факультет, Медичний факультет Бостонського університету, Бостон, Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Порівну сприяв цій роботі разом з: Р. Тейлором Пікерінгом, Мі-Чон Лі

Інститут клінічних трансляційних наук, Бостонський університет, Бостон, Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Р. Тейлор Пікерінг,
Мі-Чонг Лі,
Каліпсо Карастергіу,
Адам Гауер,
Сьюзен К. Фрід

Цифри

Анотація

Цитування: Pickering RT, Lee M-J, Karastergiou K, Gower A, Fried SK (2016) Депо-залежні ефекти дексаметазону на експресію генів у людських сальних та черевних підшкірних жирових тканинах жінок із ожирінням. PLoS ONE 11 (12): e0167337. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167337

Редактор: Марія Алемані, Барселонський університет, біологічний факультет, ІСПАНІЯ

Отримано: 10 червня 2016 р .; Прийнято: 11 листопада 2016 р .; Опубліковано: 22 грудня 2016 року

Наявність даних: Середні значення виразів з мікрочипів можна знайти на додаткових малюнках. Усі інші дані мікрочипів зберігаються в GEO. Ідентифікатор серії Geo, пов’язаний з нашим дослідженням, - GSE88966.

Фінансування: Фінансування здійснювали Національний інститут охорони здоров’я (https://www.nih.gov/), RO1 DK08084, T32 DK007201, P30DK46200 та U54 TR001012.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Маса вісцерального жиру, що визначається як депо, розташовані в черевній порожнині та пов’язані з органами травлення (тобто сальниковою та брижовою), пов’язана з ризиком діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань як у чоловіків, так і у жінок [1]. Глюкокортикоїди (ГК) сприяють переважному накопиченню жиру у вісцеральних депо, як це чітко спостерігається при синдромі Кушинга [2–4]. Депозитні відмінності в показниках обороту триацилгліцерину (TAG), запалення та клітинності адипоцитів добре задокументовані на моделях людей та мишей [5–7], проте механізми, що лежать в основі депо-залежних варіацій дії GC та механізми, що пов’язують розмір цього депо до системної метаболічної дисфункції залишаються не повністю зрозумілими.

ГХ інтегрують широкий спектр регуляторних сигналів, які контролюють проліферацію клітин, метаболізм та запалення [8]. Активність рецептора GC (GR) залежить від клітинного типу, залежить від гена та дози та регулюється множинними сигналами [9, 10]. Жирова тканина включає декілька типів клітин, включаючи преадипоцити, ендотеліальні клітини, імунні клітини та адипоцити, всі вони націлені на ГХ [11]. Таким чином, на додаток до прямих дій GC у кожному типі клітин, паракринна та ендокринна взаємодії, ймовірно, сприяють депо-відмінностям у дії GC на експресію генів і, отже, функцію тканин. Хоча моделі клітинних культур надають безцінну механістичну інформацію про кожен тип клітин, клітинний склад різних депо різниться, і склад його позаклітинного матриксу (ECM), ймовірно, також сприяє різниці депо в дії GC [12]. Таким чином, розкриття молекулярних деталей перехресних зв’язків серед типів клітин та шляхів у непошкодженій жировій тканині є складним. Перевага культури органів у цьому контексті полягає в тому, що ця система забезпечує фізіологічно значущий тривимірний контекст для аналізу дії гормону жирової тканини людини та порівняння відмінностей депо.

Щоб отримати інтегровану картину механізмів, за допомогою яких ГК модулюють депозалежну функцію, ми вирішили використати систему культури органів, в якій експресія ключових генів адипоцитів (наприклад, ADIPOQ, LEP, GLUT4, LPL) синергетично регулюється ГК та інсуліном, і підтримується на початкових рівнях щонайменше 7 днів [13, 14]. Наші попередні дослідження стосувались глобального впливу ГК на жировий транскриптом в культурах органів двох основних центральних жирових депо у людини, вісцерального (сальникового, Ом) та черевного підшкірного (Абдсц), використовуючи 12K мікрочип [14]. Ці дослідження протестували лише одну концентрацію агоніста GR типу II Dex (25 нМ), додану в присутності 7 нМ інсуліну [14]. Декс регулюється

20% генів, що експресують жирову клітковину, і багато генів та шляхів, таких як ті, що сприяють синтезу TAG та опосередковують дію інсуліну, зазнавали подібних наслідків як у Ом, так і в Абдсц, але величина ефектів часто залежала від депо [14]. Обмеженням цього попереднього дослідження було те, що ефекти Dex сильно залежать від концентрації [9], і ми раніше задокументували нижчу чутливість до субмаксимально-стимулюючих концентрацій Dex на експресію гена LPL та лептину [13, 15].