Діабет 2 типу із спонтанним ожирінням за відсутності амілоїду на острівці у мавпи Cynomolgus

Інформація про статтю

А. Штром, Інститут клінічної діабетології, Німецький центр діабету, Auf’m Hennekamp 65, D-40225 Дюссельдорф, Німеччина. Електронна адреса: [електронна пошта захищена]

ожирінням

  • Анотація
  • Повний текст
  • Список літератури
  • Додаткові матеріали
  • Цитується
  • PDF

Анотація

9-річна самка мавпи-циномольгуса (Macaca fascicularis) R984 отримували перорально 5 г губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби у віці 5 років. Макака R984 належала до групи з 18 жіночих макак, перорально дозованих із СЕГ в рамках дослідження оцінки ризику СЕГ, яке підтримується Європейським Союзом. 10 Зразки спинномозкової рідини (СМЖ) збирали через рівні проміжки часу для аналізу 14-3-3 білка (14-3-3р) як біомаркера пошкодження мозку від усіх макак. 10 Усі зразки ліквору макаки R984 залишались на 14-3-3р негативними, і не було доказів поведінкових змін чи атаксії протягом усього періоду спостереження (дані не наведені). Отже, макака R984 являла собою доклінічну стадію пріонної хвороби. Однак у тварини розвинулася важка гіперглікемія та глюкозурія і спостерігалася поступова втрата ваги, що вимагало евтаназії через 4,1 року після зараження (п.і.) до очікуваного вступу в клінічну фазу хвороби Крейтцфельдта - Якоба (VCJD).

Результат пероральної інфекції ВШЕ

Під час розтину сурогатний маркер для інфекційних пріонів, званий протеїназним К-стійким прионним білком (PrP res) 10, був виявлений західним імуноблотом 10 або вкрапленою в парафін тканиною (PET) блот 10 у зразках лімфоїдної тканини (GALT), пов’язаних з кишечником сегменти поперекового відділу спинного мозку, аденогіпофіз та трійчасті ганглії по обидва боки. Однак відкладення PrP не виявлені в оголовку, стовбурі мозку та інших областях мозку. Більше того, зрізи тканин підшлункової залози також були PrP res негативними (дані не наведені).

Мікроскопічні висновки

Гістопатологічне дослідження підшлункової залози виявило дуже маленькі острівці (рис. 1а) порівняно з 6 неінфікованими здоровими контролерами за віком та статтю та недіабетичними макаками, інфікованими BSE (рис. 1б). Цей висновок узгоджувався з важкою недостатністю інсуліну. Унікальним спостереженням було відсутність острівцевих відкладень амілоїду, характерних для природного діабету 2 типу (T2D) у приматів, що не є людиною (NHP). 5

Малюнок 1. Підшлункова залоза; макака cynomolgus. Розмір острівців макаки R984 (a) порівняно з острівцями недіабетичної тварини, інфікованої губчастою енцефалопатією великої рогатої худоби (BSE) (b). Імунозабарвлення інсуліну (β-клітини) (c) та глюкагону (α-клітини) (e) тварини R984 порівняно з острівцями недіабетичної інфікованої BSE макаки (d, f).

Імуногістохімія

Імунозабарвлення інсуліну (β-клітини) та глюкагону (α-клітини) проводили, як описано (Гамбург, Німеччина). 7 Коротко, зрізи інкубували з антиклітинними антитілами до поліклональних морських свинок DAKO (1:50) та поліклональними антитілами проти людського глюкагону кролика DAKO (1: 4000) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Набір DAKO LSAB + System-HRP використовували для маркування пероксидази хрону та DAKO AEC + високочутливий субстрат Хромоген для фарбування. Імуногістохімічний аналіз підтвердив втрату ендокринних клітин. Решта острівців містили мало β-клітин (рис. 1в), тоді як α-клітини були частішими (рис. 1д). Однак кількість β і α клітин було різко зменшено порівняно з неінфікованими здоровими контролерами за віком та статтю (рис. 1г, f).

Метаболічні параметри

Після оральної інфекції BSE макака R984 набрала 80% (2,8 кг) ваги за перші 2 роки з наступною швидкою втратою ваги (рис. 2а). Цей аномально швидкий приріст ваги спостерігався також у решти 4 тварин групи, зараженої перорально БСЕ.

Рисунок 2. Поздовжні метаболічні зміни макаки R984, інфікованої губчастою енцефалопатією великої рогатої худоби (BSE). (а) Курс змін маси тіла R984 та здорових макак протягом досліджуваного періоду. (b) Концентрація глюкози в плазмі натще. (c) Концентрація інсуліну натще у плазмі. (d) HOMA-індекс стійкості до інсуліну. Дані для контрольних тварин виражаються як середнє значення та діапазон (максимум та мінімум).