Дієта, мікробіом та епітелій кишечника - основний тріумвірат

Хав'єр Рівера Гусман

1 Кафедра фармакології, Медичний факультет Університету Північної Кароліни, CB 7032, 103 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599, США

2 Центр шлунково-кишкової біології та хвороб, Університет Північної Кароліни, Медичний факультет, CB 7032, 103 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599, США

Вікторія Сьюзен Конлін

3 Департамент біології, Vertex Pharmaceuticals Inc., Лаваль, КК, Канада H7V 4A7

Крістіан Джобін

4 Медичний факультет, Університет Північної Кароліни, Чапел-Гілл, штат Північна Кароліна 27599, США

5 Кафедра мікробіології та імунології, Університет Північної Кароліни, Чапел-Гілл, NC 27599, США

Анотація

Кишковий епітелій являє собою важливий бар’єр, що захищає господаря від різноманітних просвітницьких шкідливих агентів, а також запобігає безконтрольному засвоєнню бактерій, які можуть активувати імунну відповідь у сприйнятливого господаря. Епітеліальний моношар, що становить цей бар’єр, регулюється сіткою білків, що організовують складну біологічну функцію, таку як проникність, трансепітеліальний електричний опір і рух різних макромолекул. Завдяки своїй ключовій ролі у підтримці гомеостазу господаря, фактори, що регулюють бар’єрну функцію, привертали постійну увагу дослідницького співтовариства. У цій роботі буде розглянуто роль бактерій, метаболізм, отриманий від бактерій, та взаємодію дієтичних факторів у контролі функції кишкового бар'єру.

1. Вступ

Епітелій кишечника еволюціонував в унікальному середовищі, де дієтичні метаболіти, бактерії та метаболіти, похідні бактерій, є всюди. Це середовище, ймовірно, забезпечує синергетичну взаємодію між цим тристороннім процесом, яка потенційно впливає на кожен компонент. Наприклад, епітелій впливає на мікробні спільноти, виробляючи різні продукти муцину та антимікробні фактори, які обмежують колонізацію та приєднання бактерій. Крім того, бактерії забезпечують як побічні продукти свого метаболізму різні сполуки (необхідні вітаміни, антиоксиданти, коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA) тощо), які впливають на гомеостаз господаря [1, 2]. Нарешті, склад дієтичного споживання також може мати значний вплив як на епітеліальний бар’єр кишечника, так і на бактеріальні спільноти [3–5].

У цій роботі ми зосереджуємося на огляді останніх нових досліджень, які намагаються об'єднати елементи цих трьох областей: кишковий епітеліальний бар'єр, мікробіом та дієтичне споживання, зокрема, як вони взаємодіють та модулюють один одного. Ми обговоримо нові дослідження молекулярних ефектів коротколанцюгових жирних кислот, їх вироблення бактеріями через вживання пребіотичних клітковин та стійких крохмалів, а також нові деталі пробіотиків та їх механізмів дії.

2. Кишковий бар’єр

З усіх трансмембранних білків (клаудини, окклюдин, MarvelD3, JAM-A, трицелюлін та стимульований ліполізом рецептор ліпопротеїнів, LSR) [11–13], клаудини визначають селективну проникність бар’єру. Це досягається різними моделями заряджених амінокислот у позаклітинних петлях окремих білків клаудину, які взаємодіють, утворюючи пори різного розміру, через які відбувається перенесення розчиненої речовини [14–17].

Хоча стабільність TJ необхідна для підтримання цілісності бар’єру, формування TJ має бути динамічним, щоб забезпечити оборот клітин епітеліальних клітин, що відбувається кожні 4-5 днів [18]. З цією метою білки TJ постійно інтерналізуються та рециркулюють назад до плазматичної мембрани через ендоцитоз. У нормальних фізіологічних умовах макроскопічне оновлення TJ включає безперервне руйнування і реформування ниток, що включає опосередкований клатрином ендоцитоз [19, 20]. На відміну від цього, клаудини переробляються за механізмом, подібним до механізму, який використовується для інтерналізації щілинних з’єднань, де мембрани TJ ендоцитуються разом в одну з суміжних клітин [21]. Під час інтерналізації клаудини відокремлюються від інших білків TJ і утворюють збагачені клаудином везикули, які мають потенціал регулювати склад клаудину TJ.

Оборот ТЖ та експресія клаудину також можуть модулюватися цитокінами як правдоподібний механізм міграції нейтрофілів через епітеліальні бар'єри [22]. Зокрема, ФНП підвищував парацелюлярну проникність in vitro за рахунок зниження регуляції клаудину [23]. Крім того, інтоксикація білками TJ цитокінами може бути блокована in vitro за допомогою інгібіторів опосередкованого клатрином ендоцитозу [20]. Рециркуляція TJ також може бути викрадена патогенними бактеріями (наприклад, ентеропатогенні кишкова паличка, H. pylori та C. difficile) [24]. Індуковане бактеріями запалення також збільшує інтерналізацію клаудину та збільшує проникність [25, 26]. Макропіноцитоз - це ще один шлях, за допомогою якого білки TJ можуть бути інтегровані [27] та колокалізовані маркерами ранніх та рециркулюючих ендосом. Ці дані вказують на правдоподібний механізм швидкого перерозподілу білка назад до TJ, ущільнюючи епітеліальний бар'єр після того, як запальна інсульт стихла [28].

Фізіологічна регуляція бар’єрного гомеостазу залежить від жорстко контрольованих шляхів передачі сигналу, які сходяться на цитоплазматичних білках TJ [29–36]. Цитоплазматичні білки TJ (ZO-1, -2 та -3; цингулін та афадин) пов'язують трансмембранні білки з актиновим цитоскелетом, а також виступають в якості опор для основних сигнальних комплексів [29, 30, 37–39]. Фосфорилюючі компоненти цитоскелета, а саме легкий ланцюг міозину (MLC) через міозинову кіназу легкого ланцюга (MLCK) або Rho-асоційовану кіназу (ROCK), призводять до його скорочення, що відокремлює TJ і підвищує парацелюлярну проникність [28, 40–42 ]. На додаток до фізичного поділу TJ, ROCK порушує цілісність бар’єру, посилюючи ендоцитоз білків TJ [28]. Сучасна думка припускає, що регулювання TJ є делікатним балансом між взаємодіючими мережами, що включають протеїнкіназу C (PKC), протеїнкіназу A (PKA), мітоген-активовані протеїнкінази (MAPK) та фосфоїнозитид 3-кіназу (PI3-K) [42– 45].

Зрозуміло, що зміни в нормальних шляхах трансдукції сигналу, що впливають на бар'єрний гомеостаз (проліферація/апоптоз/некроптоз), призводять до нерегульованого проходження просвітніх бактерій через епітелій і подальшої аномальної активації імунної системи слизової, що призводить до запалення [40, 56, 57 ]. Все більше доказів також вказує на те, що бар’єрна функція та її складна регуляторна мережа знаходяться під впливом мікробіоти та дієтичних компонентів, як безпосередньо через ендогенно продуковані мікробні продукти, так і опосередковано через метаболіти в дієті господаря.