Дієта з високим вмістом холестерину збільшує 27-гідроксихолестерин і змінює експресію рецепторів естрогену
Сільвія В. Брукс
медичний факультет Університету Західної Вірджинії, Моргантаун, штат Вірджинія, США
b Інститут нейронаук Бланшетт Рокфеллер, Моргантаун, штат Вірджинія, США
Ава К. Дайкс
c Основна установа молекулярної біології, Центри контролю та профілактики захворювань/Національний інститут охорони праці, Моргантаун, штат Вірджинія, США
Бернард Г. Шреурс
медичний факультет Університету Західної Вірджинії, Моргантаун, штат Вірджинія, США
b Інститут нейронаук Бланшетт Рокфеллер, Моргантаун, штат Вірджинія, США
Анотація
ВСТУП
У міру старіння населення західних країн деменція стає основною проблемою охорони здоров'я. Протягом останніх кількох десятиліть досліджувались численні фактори ризику, що сприяють розвитку та прогресуванню хвороби Альцгеймера пізнього періоду. До них належать цукровий діабет, гіпертонія, атеросклероз та гіперхолестеринемія [1]. Високий рівень холестерину в сироватці крові середнього віку асоціюється з підвищеним ризиком розвитку АД [2–4]. Більше того, люди з ожирінням з високим кров'яним тиском та високим рівнем холестерину мають шість разів більшу вірогідність розвитку АД, ніж особи без цих факторів ризику [5]. Більшість існуючих досліджень, що вивчають роль холестерину у збільшенні ризику розвитку АД, зосереджувались на тому, як холестерин впливає на переробку амілоїд-β-білка (AβPP) та кліренс амілоїд-β-білка (Aβ) [6–9], хоча останні дослідження в середньому вікові неврологічно здорові суб'єкти вказують на те, що накопичення Aβ може бути реактивним процесом із незначним механістичним зв'язком із розвитком захворювання [10].
Взаємозв'язок між холестерином та агрегацією Aβ, характерними для AD на тваринній моделі, вперше був показаний у кроликів, які годувались холестерином [11], і численні експерименти з того часу виявили, що холестерин підвищує Aβ в моделях AD in vitro та in vivo [12– 14]. Лікування гризунів харчовим холестерином призвело до погіршення пам’яті, характерного для БА [15, 16], що, як ми також показали, має місце у кроликів, що харчуються холестерином [17–21]. Неможливість холестерину пройти гематоенцефалічний бар’єр та той факт, що дієта з високим вмістом холестерину не змінює вміст холестерину в мозку кроликів [12, 17], свідчить про те, що холестерин у сироватці сам по собі не збільшує ризик розвитку АД. Це припущення було підтверджено в дослідженні, яке повідомляло про погіршення пам’яті у мишей, що годувались холестерином, але не у мишей-мутантів, які годувались холестерином, не маючи ферменту CYP27A1, який метаболізує холестерин до 27-OHC [16]. Це дослідження припустило, що 27-OHC опосередковує негативний вплив холестерину на пам’ять. Крім того, в мозку AD виявлено підвищений рівень 27-OHC [22]; отже, посилений приплив цього метаболіту холестерину в мозок може відігравати важливу роль у каскаді подій, що призводять до розвитку пізнього настання AD [23, 24].
Значне розуміння можливого механізму, що лежить в основі взаємозв'язку між 27-OHC та AD, відбулося з відкриттям, що 27-OHC є ендогенним селективним модулятором рецепторів естрогену (SERM) [25, 26]. SERM здатні діяти як ліганди для різних ізоформ рецептора естрогену (ER), включаючи ERα та ERβ, тканинно-залежним агоністом або антагоністом [27–32].
Метою цього дослідження було вивчення потенційних 27-OHC-опосередкованих змін в гіпокампі кроликів, які харчуються дієтою з високим вмістом холестерину. Ми вирішили зосередитись на гіпокампі, оскільки це ділянка мозку, важлива для навчання та пам’яті, яка рано та глибоко впливає на патологію АД [33]. Ми досліджували рівні 27-OHC у тканині гіпокампа гіперхолестеринемічних та контрольних тварин, а також експресію цільових ER, мітохондрій та постсинаптичного маркера PSD-95. Ми висунули гіпотезу, що підвищений рівень метаболізму холестерину на периферії призведе до збільшення потоку 27-OHC у мозок і що сплеск цієї SERM в гіпокамп вплине на сигналізацію ER та його цілі нижче - мітохондрії та синапси.