Диференціальні ефекти інгібітора синтази жирних кислот центральної дії у худих і ожирілих мишей PNAS

Внесені М. Даніелем Лейном

ефекти

Анотація

Гіпоталамус відіграє важливу роль в енергетичному балансі вищих тварин. Нейронні центри в гіпоталамусі відстежують і інтегрують периферійні сигнали, що відображають «енергетичний статус» і реагують вивільненням орексигенних та анорексигенних нейропептидів (1). Примітним серед цих центрів є дугоподібне ядро, яке має NPY та AgRP (орексигенні) та POMC та CART (анорексигенні), що експресують нейрони, які мають рецептори для пептидних гормонів, включаючи інсулін, лептин та циліарний нейротрофічний фактор, які, як відомо, впливають на поведінку годування (1, 2). Ці нейрони проектуються на інші центри в гіпоталамусі, які регулюють споживання та витрату енергії (1).

Збільшення доказів (3) свідчить про те, що існує зв'язок між анаболічним енергетичним метаболізмом та контролем апетиту, який опосередковується проміжним продуктом на шляху біосинтезу жирних кислот. Добре задокументовано (4), що синтез жирних кислот у ліпогенних тканинах, наприклад, печінці та жировій тканині, відбувається лише під час надлишку енергії і що надлишок фізіологічного палива направляється в шляхи накопичення енергії, насамперед у ліпогенез та глікогенез. Недавні дані (3, 5) свідчать про те, що ключовий регуляторний проміжний продукт у біосинтетичному шляху жирних кислот, а саме малоніл-КоА, може служити фізіологічним зв'язком/посередником між синтезом жирних кислот у гіпоталамусі та контролем надходження їжі. Церуленін і С75 є потужними інгібіторами синтази жирних кислот і, як було показано, викликають накопичення малоніл-КоА (субстрату ферменту) в печінці, тканині, більш доступній, ніж гіпоталамус (3). В даний час твердо встановлено, що в печінці та м’язах малоніл-КоА регулює окислення жирних кислот, контролюючи надходження жирних кислот у матрикс мітохондрій, місце β-окислення (6, 7). Таким чином, існує прецедент ролі малоніл-КоА як медіатора енергетичного стану (8, 9).

Збільшення непрямих доказів (3, 10, 11) підтверджує гіпотезу про те, що підвищений рівень малоніл-КоА в гіпоталамусі, спричинений інгібуванням синтази жирних кислот, відповідає за блокування посиленої регуляції гіпоталамусової NPY натще. На додаток до ефектів на експресію NPY, нещодавно ми виявили (10), що супресивний ефект C75 на споживання їжі нежирними мишами, схоже, опосередкований взаємними змінами в експресії NPY/AgRP та POMC/CART. На відміну від цього у мишей з ожирінням (ob/ob) ефект, схоже, опосередковується лише змінами в експресії NPY та AgRP. Відповідно до цих відмінностей, ми виявили, що одноразове введення С75 нежирним мишам спочатку зменшує споживання їжі та масу тіла, але багаторазове введення протягом декількох днів провокує толерантність. На відміну від цього, миші ob/ob більше реагують на C75 і демонструють постійне зменшення споживання їжі та втрату маси тіла протягом досліджуваного періоду, причому початкова толерантність стає очевидною лише після значного зниження ожиріння.

Експериментальні процедури

Годування та поводження з мишами.

Шеститижневі миші C57BL/6J та C57BL/6J-Lep ob (ob/ob) з лабораторії Джексона були індивідуально розміщені в світлі (12-годинна темрява, 1800–0600 год/12-годинний світловий цикл, 0600– 1800 год) і контрольована температура (22 ° С) камера. Мишей годували лабораторною дієтою (Prolab RMH 1000) від PMI Feeds (Сент-Луїс). Для приготування мишей із ожирінням (DIO), викликаних дієтою, мишей C57BL6/J годували або дієтою з високим вмістом жиру (D12492), або дієтою з низьким вмістом жиру (D12450B) (Research Diets, Нью-Брансвік, Нью-Джерсі). Дієта з високим вмістом жиру містила 60% загальної кількості калорій з жиру, переважно у формі сала, тоді як дієта з низьким вмістом жиру містила 10% загальної калорії з жиру. Мишей зважували двічі на тиждень. Через 7 тижнів миші на дієті з низьким вмістом жиру мали збільшення маси тіла на 34 ± 4%, тоді як на дієтах з високим вмістом жиру збільшення маси тіла становило> 70% і визначалися як ДІО.