Дизайн молекулярної власності Чи всім це зрозуміло Листи з медичної хімії АСУ
Історія публікацій
Перегляди статей
Альтметричний
Цитати
Перегляди статей - це сумісна з COUNTER сума повнотекстових завантажень статей з листопада 2008 року (як PDF, так і HTML) для всіх установ та приватних осіб. Ці показники регулярно оновлюються з урахуванням використання до останніх кількох днів.
Цитати - це кількість інших статей, що цитують цю статтю, розрахована Crossref і оновлюється щодня. Знайдіть більше інформації про кількість посилань Crossref.
Альтметричний показник уваги - це кількісний показник уваги, яку дослідницька стаття приділяла Інтернету. Клацнувши на піктограму пампушки, ви завантажите сторінку на altmetric.com із додатковими відомостями про оцінку та присутність у соціальних мережах для даної статті. Знайдіть більше інформації про показник висоти уваги та про те, як обчислюється рахунок.
Анотація
Принципи оптимізації молекулярних властивостей у розробці лікарських засобів були зрозумілі протягом десятиліть, проте сьогодні велика діяльність з розкриття ліків проводиться на периферії історичного наркотичного простору. Траєкторії оптимізації свинцю, спрямовані на зменшення фізико-хімічного ризику, за допомогою метрик ефективності ліганду, можуть допомогти зменшити показники клінічного виснаження.
Біологічні, метаболічні та токсикологічні ефекти досліджуваного з'єднання або лікарського засобу, що продається, є прямими наслідками його фізико-хімічного профілю, який визначає частоту та силу молекулярних взаємодій з величезним пулом макромолекул, і в природних умовах доступ до клітин і тканин. Фізико-хімічні властивості затверджених пероральних препаратів обумовлені принципами синтезу, проектування та тестування, що призвели до їх винаходу, і подальшого тиску на стирання, який застосовується внаслідок успішної розробки лікарських засобів. Хоча основна наука та використовувані процеси кардинально еволюціонували за останні 60 років, людський організм - ні.
Молекулярні властивості, включаючи розмір, форму, ліпофільність, здатність до водневого зв’язку та полярність, є сурогатами якості сполук. Принцип мінімальної гідрофобності, запропонований Ганшем та його колегами в 1987 р. (1), стверджує, що "без переконливих доказів протилежного, препарати повинні бути максимально гідрофільними без втрати ефективності". Ця гіпотеза переживає випробування часом і була визначена кількісно як ефективність ліпофільного ліганду (LLE або LipE). (2, 3) Враховуючи давно встановлену актуальність ліпофільності та розвиток концепцій, подібних до ліків та свинцю, може бути дивним, що молекули запатентовані фармацевтичні компанії протягом 2000–10 (3, 4) мають вищі середні показники ліпофільності та розмірів, ніж пероральні препарати, що продаються на ринок (рис. 1). Деякі властивості пероральних препаратів з часом зростають, причому молекулярна маса зростає швидше, ніж ліпофільність, починаючи з 1950-х років. (3) Середня молекулярна вага та ліпофільність пероральних препаратів, винайдені після 1990 року, подібні до оптимізований сполуки з патентів (4) (рис. 1). Серед усіх оральних препаратів, винайдених після 1950 р., 44% мають молекулярну масу
Фігура 1
Рисунок 1. Середня молекулярна маса та значення cLogP пероральних препаратів за часом публікації (від посилання 5, оновлене до ліків, випущених до 2014 року), і запатентовані мішені та оптимізовані сполуки від 18 компаній протягом 2000–10 (від посилання 4). Пероральні препарати після 1990 року демонструють підвищені фізичні властивості порівняно з попередніми препаратами, і їх подальший аналіз проводиться в таблиці 2. cLogP - це розрахований коефіцієнт розподілу 1-октанол-вода (з Biobyte (http://www.biobyte.com/bb/prod/clogp40 .html).
Зв'язок між молекулярними властивостями різних наборів сполук та фармакокінетичними, метаболічними та токсикологічними даними послідовно демонструє переваги оптимальної ліпофільності і може бути використана для оцінки ймовірність ризику розвитку. Наприклад, було проаналізовано кілька заходів щодо розвитку сполук GlaxoSmithKline з використанням індексу прогнозу властивостей, показника гідрофобності, що поєднує хроматографічно визначену ліпофільність та кількість ароматичних кілець (рис. 2а). Ефект PFI залежить від аналізу, але при зниженні PFI частка сполук, що відповідає визначеним критеріям аналізу, має тенденцію до збільшення, як і популяція лікарських засобів, що продаються (Рисунок 2b). Ймовірність зустрічі множинні критерії, типова вимога до препарату-кандидата, суттєво зростає із молекулами з низьким вмістом жиру та з низьким рівнем вмісту, де ПФІ дорівнює 7. При розгляді асортименту кандидатів на наркотики імовірнісний аргумент висуває гіпотезу про те, що успішні результати будуть зростати із збільшенням балансу біологічних та фізико-хімічні властивості стають більш подібними до властивостей лікарських засобів, що продаються.
Малюнок 2
Рисунок 2. Вплив гідрофобності на аналізи здатності до розвитку та профіль продаваних пероральних препаратів. (а) Відсотки сполук GlaxoSmithKline, які відповідають критеріям розвитку відповідно до їхніх індексів прогнозу властивостей (PFI та iPFI (власний PFI на основі LogP)), складових показників гідрофобності з використанням комбінації хроматографічно визначених ліпофільностей та кількості ароматичних кілець. Деякі дані, наприклад, інгібування CYP та пасивна проникність (додаток), відображати нелінійну поведінку. Зелений, ≥67%; Жовтий, 34–66%; Червоний,
Чи сьогодні дизайн нерухомості використовується регулярно? Серед 261 публікацій з січня по липень 2014 року, що розкривають оптимізацію хітів чи свинцю, 33% спеціально зверталися до ліпофільної оптимізації: 40% у промисловості та 15% в наукових колах (група “Так” у таблиці 1). Як в групах "Так", так і в "Ні" ефективність ліганду (LE) не змінилася, а LLE зросла, що відображає зміни, що спостерігаються в результаті оптимізації ліків. (7) Однак мислення на основі властивостей дало свої результати, оскільки середні cLogP і LLE значення оптимізованих сполук із групи "Так" значно покращені порівняно з групою "Ні" (Таблиця 1). 33% "Так" - це, мабуть, мінімальний показник, оскільки дизайн об'єкта в групі "Ні" все ще міг бути використаний, конкретно чи інтуїтивно, або не був розкритий, оскільки він був невдалим.
Ліпофільний вплив на дизайн оцінювали як Так чи Ні на основі застосованої тактики, підведення даних та обговорення. Оптимізація ( = 261) оптимізація свинцевого покриття ( = 169), оптимізація хітів скринінгу з високою пропускною здатністю ( = 75) та ін. Генерація свинцю ( = 17). Промислові видання Так/Ні = 73: 108 (40% Так); академічні публікації Так/Ні = 12:68 (15% Так).