Dkk (Dickkopf) Білки Атеросклероз, тромбоз та судинна біологія

Від Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Мілан, Італія.

dickkopf

Листування з Крістіною Банфі, доктором наук, Centro Cardiologico Monzino IRCCS, за адресою Parea 4, Milano 20138, Італія. Електронна пошта

Від Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Мілан, Італія.

Анотація

Клінічні та доклінічні дослідження за останні 3 десятиліття виявили безліч сигнальних шляхів, задіяних у ініціюванні та прогресуванні атеросклерозу. З цих досліджень сигналізація білками сімейства Wnt нещодавно стала важливим фактором у розвитку атеросклерозу. Сигналізація Wnt характеризується великою кількістю лігандів, рецепторів та корецепторів і може регулюватися на багатьох різних рівнях. Серед модуляторів Wnt найкраще характеризуються еволюційно збережені білки Dkk (Dickkopf), і особливо Dkk-1, член-засновник сімейства. Роль Dkks у патофізіології артеріальної стінки зрозуміла лише частково, але їх участь у атеросклерозі стає все більш очевидною. Цей огляд представляє останні ключові висновки щодо білків Dkk та їх функцій при атеросклерозі та обговорює потенційну важливість модуляції сигналізації Dkk як частину нової, вдосконаленої стратегії профілактики та лікування захворювань, пов’язаних з атеросклерозом.

Візуальний огляд—

Інтернет-візуальний огляд доступний для цієї статті.

Основні моменти

Білки сімейства Dkk (Dickkopf) є важливими регуляторами сигнального шляху Wnt/β-катеніну, який відіграє ключову роль у багатьох важливих біологічних процесах та різних захворюваннях, включаючи серцево-судинні захворювання.

Окрім модуляції канонічного шляху Wnt, Dkks може також перешкоджати неканонічній передачі сигналів Wnt і здійснювати незалежні від Wnt дії, пропонуючи функції, залежні від контексту.

Роль Dkks у патофізіології артеріальної стінки зрозуміла лише частково, але все більше доказів свідчить про те, що ці білки, особливо Dkk-1 - член-засновник сімейства - мають потенціал зробити важливий внесок у розвиток атеросклерозу.

Нещодавно Dkk-1 став перспективним кандидатом на біомаркери для кращої стратифікації пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком та новою метою статинів, які є наріжним каменем профілактики та лікування серцево-судинних захворювань.

Потрібні подальші дослідження для встановлення терапевтичного потенціалу спрямованості білків Dkk для профілактики та лікування захворювань, пов'язаних з атеросклерозом.

З часу їх відкриття кілька досліджень впливали на білки Dkk у захворюваннях людини, головним чином на рак, кістки та нейродегенеративні захворювання. 16,17 Зовсім недавно сигналізація Dkks привернула увагу також у серцево-судинній області, і зараз з'являються висновки про роль Dkk-1 і Dkk-3 у патофізіології артеріальної стінки, що свідчить про те, що ці білки беруть участь у регуляції атеросклероз. Dkk-2 і Dkk-4 були набагато менш вивчені, ніж Dkk-1 і Dkk-3, і їх молекулярна функція та можлива участь в атеросклерозі залишаються в основному невідомими. Цей огляд дає уявлення про роль білків Dkk в атеросклерозі та обговорює потенційну цінність Dkks як нових цілей для атерозахисту.

Dkk-1: інгібітор Wnt/β-катеніну з проатерогенною роллю

Dkk-1, член-засновник сімейства, є секретованим глікопротеїном, який найбільш широко характеризувався як інгібітор канонічного β-катенінозалежного шляху Wnt 17 (рис. 1). Він діє, блокуючи зв'язування лігандів Wnt з їх корецепторами LRP (білок, пов'язаний з рецепторами ліпопротеїдів низької щільності) 5 або 6. 17 Нещодавно Dkk-1 також був пов'язаний з активацією сигналізації Wnt, що не залежить від β-катеніну. Цей спосіб дії недостатньо зрозумілий, але, мабуть, непрямий і передбачає зміщення сигналу балансу Wnt із β-катенінозалежного шляху на β-катенінонезалежні шляхи. Нарешті, крім зв’язування з LRP5/6, Dkk-1 є високоафінним лігандом для трансмембранних білків Krm (Kremen) 1 і 2. Взаємодія між LRP6, Dkk-1 та Krm викликає інтерналізацію та деградацію LRP-рецептор, забезпечуючи тим самим додатковий механізм інгібування сигналізації Wnt. 20

Дані досліджень на тваринах та подальших досліджень in vitro підтверджують спостереження на людях (таблиці 1–3). У мишей ApoE -/- мовчання Dkk-1 зменшило розвиток атеросклеротичного ураження, 37,38, тоді як надмірне вираження Dkk-1 сприяло утворенню і вразливості бляшок та збільшенню апоптозу ЕС. 38 В ЕС пупкової вени як збурення ламінарного напруги зсуву, так і вплив oxLDL (окислені ліпопротеїди низької щільності) викликали експресію Dkk-1, тоді як приглушення Dkk-1 запобігало згубному впливу цих проатерогенних факторів. 37,38 Крім того, дані, отримані в первинних ЕК аорти великої рогатої худоби, дозволяють припустити, що сигналізація Dkk-1 може сприяти переходу ендотелію в мезенхіму, 40 процес, який нещодавно став важливим фактором ініціювання та прогресування атеросклерозу, при якому експресія ендотеліальних маркерів і функції втрачається, а експресія мезенхімального клітинного маркера та функції набувається. 42

Таблиця 1. Клінічні докази, що підтверджують роль ДКК у захворюваннях, пов'язаних з атеросклерозом

11-дегідро-ТХВ2 означає 11-дегідро-тромбоксан В2; ГКС, гострі коронарні синдроми; ADMA, асиметричний диметиларгінін; АС, аортальний стеноз; АСК, аспірин; ІХС, ішемічна хвороба серця; CCA-IMT, товщина інтима-середовища загальної сонної артерії; ІХС, ішемічна хвороба серця; CV, серцево-судинна; ССЗ, серцево-судинні захворювання; Dkk-1, пов'язаний з Діккопфом білок 1 (Dickkopf-1); Dkk-3, пов'язаний з Діккопфом білок 3 (Dickkopf-3); ІМ, інфаркт міокарда; SA, стабільна стенокардія; sCD40L, розчинний CD40L; T2DM, цукровий діабет 2 типу; та UA, нестабільна стенокардія.

Таблиця 2. Докази in vitro, що підтверджують роль Dkks в атеросклерозі

apoJ вказує на аполіпопротеїн J; АКТ, протеїнкіназа В; ATF6, активуючий транскрипційний фактор 6; CREB, білок, що зв’язує елемент, що реагує на цАМФ; CXCR7, C-X-C хемокіновий рецептор типу 7; Dkk-1, пов'язаний з Діккопфом білок 1 (Dickkopf-1); Dkk-3, пов'язаний з Діккопфом білок 3 (Dickkopf-3); Dvl1, розпатланий-1; ЕС, ендотеліальна клітина; ЕР, ендоплазматичний ретикулум; ERK1/2, позаклітинні регульовані сигналом кінази 1/2; HUVEC, ендотеліальні клітини пуповинної вени людини; ІЛ, інтерлейкін; JNK, c-Jun N-кінцева кіназа; MCP-1, моноцитарний хемотаксичний білок 1; OSS, коливальне напруження зсуву; oxLDL, окислені ліпопротеїди низької щільності; PAI-1, інгібітор активатора плазміногену типу 1; PAR1, рецептор, активований протеїназою 1; PI3K, фосфатидилінозитол 3-кіназа; PTX3, пентраксин 3; Rac1, Ras-пов'язаний C3 субстрат ботулотоксину 1; RhoA, сімейство генів гомологів Ras, член A; ROR2, трансмембранний рецептор тирозин-протеїнкінази ROR2; Sca1, антиген стовбурових клітин 1; і TGF, трансформуючий фактор росту.