Докази ролі генів розвитку у походженні ожиріння та розподілі жиру в організмі PNAS

Внесок К. Рональда Кана, 9 березня 2006 р

докази

Анотація

Ожиріння, особливо центральне ожиріння, є спадковою ознакою, пов'язаною з високим ризиком розвитку діабету та метаболічних розладів. Комбінований аналіз експресії генів фракцій, що містять адипоцити та преадипоцити, з внутрішньочеревної та підшкірної жирової тканини мишей виявив узгоджені депо-специфічні відмінності у експресії безлічі генів, що беруть участь у розвитку ембріона та специфікації структури. Ці відмінності були внутрішніми і зберігались під час культури in di vitro і диференціації. Подібні депо-специфічні відмінності у експресії генів розвитку спостерігались у підшкірній та людській жировій тканині людини. Крім того, у людини у кількох генів спостерігалися зміни у вираженні, які тісно корелювали з індексом маси тіла та/або співвідношенням талії/стегна. Ці дані свідчать, що генетично запрограмовані відмінності розвитку адипоцитів та їх попередників у різних регіонах тіла відіграють важливу роль у ожирінні, розподілі жиру в організмі та потенційних функціональних відмінностях між внутрішньою та підшкірною жировою тканиною.

Ожиріння - це епідемічна проблема здоров’я у всьому світі, яка впливає на ризик та прогноз багатьох захворювань, включаючи діабет, серцево-судинні захворювання, гіперліпідемію та рак (1). Однак не всі пацієнти з ожирінням мають однаковий ризик розвитку цих розладів. Особи з периферичним ожирінням, тобто жиром, що підшкірно розподіляється в сіднично-стегновій ділянці, мають невеликий або взагалі відсутні ризик поширених медичних ускладнень ожиріння, тоді як особи з центральним ожирінням, тобто жир, накопичений у вісцеральних депо, схильні до цих ускладнень (2 –5).

У цьому дослідженні ми дослідили гіпотезу про те, що закономірності розподілу жиру та, можливо, певною мірою ожиріння можуть мати генетичне походження розвитку. Дійсно, ми виявляємо основні відмінності у експресії безлічі генів, що беруть участь у ембріональному розвитку, і специфікації структури між адипоцитами, взятими з внутрішньочеревного та с.к. депо у гризунів та людей. Ми також продемонстрували подібні відмінності в вмісті стромоваскулярної фракції (SVF), що містять преадипоцити, і що ці відмінності зберігаються в культурі. Найголовніше, ми демонструємо, що деякі з цих генів розвитку демонструють зміни у експресії, які тісно корелюють із рівнем ожиріння та структурою розподілу жиру.

Результати

Відмінності експресії генів між інтраабдомінальним та с.к. Жирова тканина мишей.

Експериментальний дизайн. (A) Фланговий s.c. та інтраабдомінальну (епідидимальну) білу жирову тканину брали у 6-7-тижневого об'єднаного чоловіка C57BL/6. SVF та адипоцити були виділені після перетравлення колагеназою жирових тканин. Із ізольованих адипоцитів та SVF кожного жирового депо виділяли рівні кількості РНК. Суміш для гібридизації, що містить 15 мкг біотинільованої кРНК, пристосовану для можливого перенесення залишкової загальної РНК, готували та гібридизували до мишачих чіпів Affymetrix U74Av2. (B) Серед 12 488 наборів зондів, присутніх на мікросхемі U74Av2, 8017 наборів зондів, що представляють 6 174, зазначені для біологічного процесу генної онтології. Значущі гени з диференціальною експресією в обох депо були ідентифіковані шляхом відбору генів, які пройшли два незалежних фільтри значущості (P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно

Розвиваючі та візерункові гени, що демонструють диференціальну експресію в адипоктиях та SVF жирової тканини

Серед цих 12 генів сім генів мали вищий рівень експресії у внутрішньочеревному епідидимальному SVF та/або адипоцитах (Nr2f1, Thbd, HoxA5, HoxC8, Gpc4, Hrmt1l2 та Vdr), а п'ять генів мали більш високий рівень експресії в с.к. SVF та/або адипоцити (Tbx15, Shox2, En1, Sfpr2 та HoxC9). З семи генів з внутрішньочеревної групи ми вирішили зосередити свій аналіз на п'яти найбільш значущих генах, включаючи два гени гомеобоксу, HoxA5 та HoxC8; Nr2f1, підсімейство ядерних рецепторів 2, член F групи 1, також відомий як COUP-TFI, член-сирота надсімейства стероїдних рецепторів, який, як вважають, бере участь в органогенезі (29); гліпікан 4 (Gpc4), протеоглікан сульфату сульфату клітинної поверхні, що бере участь у клітинному поділі та регуляції росту (30); і тромбомодулін (Thbd), поверхневий глікопротеїн ендотеліальних і плацентарних клітин (31). Ми також вивчили всі п'ять генів від s.c. група генів, включаючи ген гомеобокса HoxC9; низькорослий гомеобокс 2 (Shox2) - фактор транскрипції з гомеодоменом, виражений під час ембріонального розвитку (32); Tbox-15 (Tbx15), фактор транскрипції, який бере участь у розвитку черепно-лицевої та кінцівки у миші (33); вбудований 1 (En1), мишачий гомолог гена з малюнком дрозофіли (34); і секретується пов'язаний із завиванням білок 2 (Sfrp2), розчинний модулятор сигналізації Wnt (35).