Дозозалежне збурення в серцевому енергетичному обміні пов’язане з індукованою радіацією ішемією

Омід Азімзаде

1 Helmholtz Zentrum München-Німецький дослідницький центр охорони навколишнього середовища (GmbH), Інститут радіаційної біології, Нойберг, Німеччина

Тамара Азізова

2 Південно-Уральський інститут біофізики, Російська Федерація, Озорськ, Росія

Джуліана Мерл-Фам

3 Helmholtz Zentrum München-Німецький науково-дослідний центр з охорони навколишнього середовища (GmbH), Науково-дослідний підрозділ білкової науки, Мюнхен, Німеччина

Вікрам Субраманіан

Маюр В. Бакші

Марія Мосєєва

2 Південно-Уральський інститут біофізики, Російська Федерація, Озорськ, Росія

Ольга Зубкова

2 Південно-Уральський інститут біофізики, Російська Федерація, Озорськ, Росія

Стефані М. Хак

Наташа Анастасова

Майкл Дж. Аткінсон

4 Кафедра радіаційної біології, Технічний університет Мюнхена, Мюнхен, Німеччина

Soile Tapio

Пов’язані дані

Неопрацьовані дані MS можна отримати з бази даних RBstore http://www.storedb.org/store_v3/study.jsp?studyId=1038

Анотація

ВСТУП

Виробниче об'єднання (ПА) "Маяк", розташоване в 150 км на південний схід від Катеринбурга, є одним з найбільших ядерних об'єктів у Російській Федерації. Індивідуальний дозиметричний моніторинг зовнішнього опромінення, проведений у ПА «Маяк», показав, що загальні дози зовнішнього гамма-випромінювання коливаються в межах від 100 мГр до понад 5 Гр, причому 32,6% працівників мають загальну дозу більше 1 Гр [1]. Епідеміологічні дослідження в цій когорті показали значне збільшення захворюваності на ішемічну хворобу серця (ІХС), пов’язану із загальною дозою зовнішнього гамма-випромінювання після корекції багатьох факторів, що конкурують, таких як куріння та вживання алкоголю [1–3]. Оцінки ризику ІХС щодо хронічної дози зовнішнього опромінення, як правило, сумісні з даними, повідомленими в інших великих професійних дослідженнях та японських вижилих А-бомб [4].

Мітохондріальна дисфункція відіграє ключову роль у патогенезі ІХС [5]. Високий рівень мітохондріального катаболізму вуглеводів та жирних кислот має вирішальне значення для забезпечення енергією, необхідною для роботи серця [6]. За нормальних умов серце дорослого в основному покладається на жирні кислоти для отримання цієї енергії за допомогою процесу окисного фосфорилювання (OXPHOS), причому лише 10% - 30% загального АТФ отримується з глюкози [7]. Однак нормальне серце може легко перемикатися між жирними кислотами та глюкозою для виробництва АТФ, залежно від потреби в енергії та наявності субстрату [8]. При таких патологічних станах, як ІХС, ця гнучкість втрачається і замінюється перевагою глюкози перед жиром [9] або загальним зниженням окисного метаболізму мітохондрій незалежно від джерела енергії [10]. Обидва сценарії пов'язані зі зниженням рівня активного рецептора, що активується проліфератором пероксисоми (PPAR) альфа в серцевих шлуночках [11]. PPAR альфа функціонує як ключовий регулятор серцевого метаболізму і має важливе значення для окислення жирних кислот [6].

Раніше ми показали, що локальне опромінення серця у мишей постійно зменшує дихальну здатність серцевих мітохондрій [12, 13], зменшує їх кількість і призводить до пошкодження структури крист [14]. Важливо, що активність фактора транскрипції PPAR альфа знижується залежно від дози збільшення фосфорилювання [14].

Хоча моделі мишей широко використовуються для вивчення серцевих захворювань, існують функціональні відмінності між мишачими та людськими серцями [15]. Інфаркт у мишей практично невідомий, мабуть, через їх короткий термін життя та відмінності у фізіології серця та харчуванні. Незважаючи на те, що моделі мишей привели до важливих спостережень щодо причин радіаційно-індукованої ІХС, питання про їх клінічну значимість залишається.

Метою цього дослідження було вивчити, чи сприяють зміни серцевого метаболізму та його ключовий регулятор PPAR альфа радіаційно-індукованому ІГС у людини. Тут ми досліджували профілі протеомів лівого шлуночка людини у працівників компанії «Маяк», які піддавались професійному впливу різних кумулятивних доз зовнішніх гамма-променів. Раніше у всіх учасників був діагностований ІХС, який також був основною причиною смерті [1, 16]. Протеомічний аналіз виявив дозозалежний ряд змін рівнів білків, що беруть участь у функціонуванні та структурі лівого шлуночка. Сюди входять білки, критичні для енергетичного обміну мітохондрій та цитоскелет серця. Значна інактивація PPAR альфа шляхом фосфорилювання спостерігалась у групі найвищих доз (> 500 мГр). Це дослідження вперше надає протеомічну ознаку ішемії серця, спричиненої радіацією. Це узгоджується з спостереженнями, зробленими з використанням опромінених мишей за дозою опромінення.