Енергетика; Фонд метаболізму МЗС CHDI
* Цей МЗС був деприоритизований до тих пір, поки не з’являться необхідні переконливі людські дані, описані тут.
РЕЗЮМЕ
У дослідженнях HD було кілька давніх гіпотез, які пропонують причинно-наслідковий зв'язок між нерегульованою енергетикою та метаболізмом у патогенезі HD. На сьогодні докази були суперечливими та неповними. Першочерговим завданням CHDI у МЗС з питань енергетики та метаболізму є проведення досліджень, щоб визначити, чи порушені ці процеси в HDGEC та, якщо так, чи пов’язане це порушення з прогресуванням захворювання. Якщо цього основного причинно-наслідкового зв’язку неможливо експериментально показати, CHDI знецінить діяльність та зведе до мінімуму ресурси для цієї галузі досліджень. Ми проводимо невелику кількість цілеспрямованих досліджень, спрямованих на виявлення змін в енергетиці та метаболізмі в HDGEC та відповідних моделях HD тварин. Якщо буде виявлено підпис HD для енергетичної дисфункції, ми проведемо подальші дослідження, що вивчають терапевтичні шляхи в цій галузі.
ДОСЛІДЖЕННЕ БАЧЕННЯ
Велика кількість літератури припускає, що енергетика та мітохондріальний метаболізм порушуються при HD. Різке зниження ваги, яке неможливо пояснити хореїчними рухами або недостатнім харчуванням, вже давно було визнано у деяких симптоматичних хворих на ГД, що передбачає роз'єднання мітохондрій або іншу енергетичну проблему. Ядерно-магнітно-резонансна спектроскопія протонів виявила підвищений рівень лактату в мозку пацієнтів із симптоматикою ВГ, що свідчить про дефіцит окисного фосфорилювання. Також повідомляється про повторне зниження вмісту фосфокреатину/креатину, АТФ/фосфокреатину та АТФ/АДФ у периферичних тканинах. Крім того, докази помітного збільшення окисного стресу та пошкоджених продуктів були описані у явних пацієнтів із ЗН та моделей тварин.
Однак велика частина роботи була непослідовною, важко відтворюваною або проводилась на HD-моделях тварин з невідомою прогнозною цінністю. Дані про людину в основному збирали з використанням периферичних тканин або тканин після смертних випадків, при цьому мало даних із мозку живої людини. Крім того, два найбільших інтервенційних клінічних випробування при HD - які оцінювали терапевтичну користь двох харчових добавок, коензиму Q10 і креатину, з передбачуваними механізмами дії, пов'язаних з енергетикою, - не відповідали своїм кінцевим показникам ефективності та не давали додаткових уявлень про валідність енергетичної механістичної гіпотези.
Класичні мітохондріопатії, такі як синдром Лі або MELAS, зазвичай включають різке або повне порушення одного або декількох важливих енергетичних компонентів, а отже, мають дуже виражені та ранні фенотипи. Хоча HD поділяє деякі особливості з цими розладами, такі як диференційна вразливість базальних гангліїв, ефекти, що спостерігаються у HDGEC, є набагато більш тонкими і виникають протягом набагато більш тривалого періоду часу. Неясно, як мутантний мисливський вплив чинить на ці системи безпосередньо (наприклад, через взаємодію з мітохондріальними компонентами) або опосередковано (наприклад, посилюючи потребу у підвищеному рівні виробництва енергії). Тому головним пріоритетом ІХСН буде виявлення та характеристика точних молекулярних механізмів, відповідальних за будь-яку енергетичну дисфункцію в HD.
В якості основи для нашої стратегії CHDI запропонував три перевіряються постулати про роль енергетики в HD. По-перше, наявність білка mHTT у клітинах призводить до підвищеної енергетичної потреби через поки що невідомий механізм. По-друге, клітини на ранніх стадіях перебігу захворювання здатні впоратися з цим підвищеним попитом, збільшуючи випуск мітохондрій, але з часом цей стійкий рівень енергетичного стресу призводить до хронічного впливу активних форм кисню (АФК). По-третє, поєднання АФК та підвищений енергетичний попит врешті-решт компрометує мітохондріальну фізіологію, окисно-відновлювальні системи захисту та призводить до недостатнього рівня енергетичного виходу. Якщо правильно, ця траєкторія може пояснити, чому деякі основні клінічні ознаки HD часто з’являються пізніше в житті. І оскільки нейрони мають вищі енергетичні потреби, ніж інші типи клітин, наслідки такої дисрегуляції будуть особливо очевидними у нейронів.
CHDI співпрацює з колегами з ключових досліджень, щоб перевірити ці постулати, досліджуючи три біологічні механізми, які могли б зіграти певну роль у всіх з них - токсичність, опосередкована підвищеним рівнем АФК, енергетичний гомеостаз всередині клітини та фізіологія мітохондрій. Ми намагатимемось застосовувати методи та технології, які дозволять уникнути експериментальних плутанин, які занадто часто заважають цій галузі, та оптимізувати чутливість добре перевірених аналізів для виявлення іноді граничних сигналів. Ми будемо продовжувати використовувати генетичні, фармакологічні та клінічні інструменти, щоб краще зрозуміти точну природу передбачуваної енергетичної дисфункції при HD.
Незважаючи на те, що багато аспектів енергетики добре зберігаються у різних видів, залишається незрозумілим, наскільки корисними будуть нинішні доклінічні генетичні моделі HD для з'ясування природи передбачуваної енергетичної дисфункції, керованої мисливським спорудою, або прогнозування ефективності втручань. Тому, коли це можливо, ми зосередимо наші експериментальні дослідження на людях.
Ми маємо намір успішно завершити нашу експериментальну схему та сформувати достатньо переконливий корпус доказів, щоб розширити наш підхід до більш масштабного, раціонального та заснованого на механізмах МЗС в галузі ІХС. Це вимагатиме чіткого, специфічного центрального сигналу на початку захворювання, що вказує на те, що енергетична дисфункція відіграє фундаментальну роль у патофізіології високої чіткості.
Наша мета полягає у створенні детальних доказів, які визначають раціональні терапевтичні підходи до ЛГ в області енергетичної дисфункції. Потім ми змоделюємо дисфункцію гризунів високої чіткості, втрутимося генетично чи фармакологічно, щоб виправити аберрантні фенотипи, а потім приступимо до клінічного розвитку. Врешті-решт, однак, ми все ще не знатимемо, чи є енергетичний дефіцит причиною високої чіткості, поки у нас не буде терапевтичного препарату, який працює так, як це призначено для людей, і ми не побачимо, як перебіг їхньої хвороби був успішно змінений.