Фаза 1 - багатоцентрове дослідження ескалації дози езатіостату гідрохлориду (таблетки TLK199), нове
- Розділений екран
- Поділитися піктограмою Поділіться
- Електронна пошта
- Значок Інструменти Інструменти
-
Azra Raza, Naomi Galili, Scott Smith, John Godwin, Jeffrey Lancet, Magda Melchert, Marsha Jones, James G. Keck, Lisa Meng, Gail L. Brown, Alan List; Багатоцентрове дослідження ескалації дози фази 1 езатіостату гідрохлориду (таблетки TLK199), нового аналога глутатіону, у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом. Кров 2009; 113 (26): 6533–6540. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2009-01-176032
Завантажити файл цитування:
Анотація
Вступ
Мієлодиспластичний синдром (ГМС) - це гетерогенна група розладів клональних гемопоетичних стовбурових клітин, що характеризується дисплазією в 1 або більше мієлоїдних, еритроїдних та мегакаріоцитарних лініях, що призводить до неефективного виробництва клітин крові та різного ризику трансформації в гострий мієлолейкоз (ОМЛ). 1-4 Варіанти лікування, доступні для пацієнтів з MDS, значною мірою залежать від віку пацієнта та прогнозу, визначеного Міжнародною системою оцінки прогнозу (IPSS). 5 Для пацієнтів із категоріями ризику IPSS з низьким та середнім рівнем 1 (INT-1) метою лікування є поліпшення неефективного кровотворення при забезпеченні відповідної допоміжної допомоги. У пацієнтів з підвищеним ризиком метою є збільшення виживання та затримка трансформації до ОМЛ.
Поточні терапевтичні стратегії для пацієнтів з низьким або INT-1 ризиком включають підтримуючу терапію 6 та терапію низької інтенсивності, таку як хіміотерапія низькими дозами цитарабіну, азацитидину, децитабіну або модифікаторів біологічної відповіді (наприклад, аміфостин, пентоксифілін, лізофілін, інтерферон альфа, антитимоцитарний глобулін [ATG], циклоспорин, ретиноїди та аналоги вітаміну D) або нехіміотерапевтичні засоби, такі як талідомід або аналоги талідоміду. 7,8
Національні практичні рекомендації Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN) рекомендують використовувати еритропоетин (ЕРО) та інші фактори стовбурових клітин при анемії. 7 Пацієнтам з рефрактерною анемією (РА) та рівнем ЕРО в сироватці крові менше 500 мО/мл, ЕПО можна вводити підшкірно протягом 2-3 місяців. Супутнє пероральне заліза може бути корисним навіть без дефіциту заліза за відсутності перевантаження залізом. При РА з кільчастими сидеробластами (RARS) EPO може поєднуватися синергетично з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (G-CSF) протягом 3 місяців. G-CSF або гранулоцит-макрофаговий колонієстимулюючий фактор (GM-CSF) не слід вводити регулярно для профілактики інфекцій, але слід враховувати при повторних або стійких інфекціях у нейтропенічних пацієнтів.
На сьогоднішній день лише декілька методів лікування вплинули на природну історію MDS. Недавні результати клінічного випробування азацитидину на пацієнтах із СРП показали, що препарат покращує виживання та якість життя пацієнтів із СРН порівняно з найкращим допоміжним лікуванням. 9,10 Алогенна трансплантація кісткового мозку є потенційно лікувальною процедурою з високою смертністю, пов'язаною з лікуванням (від 40% до 50%), але застосовується лише для меншості пацієнтів молодшого віку (тих, хто 11,12 В іншому випадку лікування переважно підтримує, що складається з лікування інфекцій, переливання еритроцитів при анемії, переливання тромбоцитів для зменшення кровотечі та використання гемопоетичних факторів росту.
Нещодавно азацитидин був схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) на основі 16% -ної відповіді у пацієнтів, які отримували азацитидин, порівняно з 0%, які отримували найкращу підтримуючу допомогу в дослідженні 191 пацієнта. 9,10 У 2006 р. Revlimid (леналідомід), аналог талідоміду, був схвалений FDA для лікування пацієнтів із трансфузійно-залежною анемією внаслідок MDS з низьким або INT-1 ризиком, асоційованим з делецією 5q цитогенетичної аномалії з додатковою цитогенетичною або без неї відхилення від норми. Дакоген (децитабін), гіпометилюючий засіб, також був затверджений FDA у 2006 році для лікування пацієнтів з MDS, включаючи раніше проліковані та неліковані, de novo та вторинні MDS усіх французько-американсько-британських (FAB) підтипів та INT-1, INT-2 та групи з високим ризиком IPSS. Спроби використовувати диференціюючі агенти, такі як цілком транс-ретиноева кислота або аналоги вітаміну D, були невтішними, 13,14, хоча одне дослідження повідомляло про сприятливий ефект вітаміну D при прогресуванні до гострого лейкозу. 15 Випробування низьких доз цитарабіну продемонстрували показники гематологічної відповіді від 10 до 25%. 16
Фактори росту можуть поліпшити цитопенію, але не викликають повних ремісій і не можуть продовжувати виживання. Нещодавно щотижневе дозування рекомбінантної терапії еритропоетином альфа людини призвело до поліпшення еритропоезу у підгрупи пацієнтів з МДС, які не реагували на звичайне дозування. 17,18 Інтенсивна хіміотерапія викликає повні ремісії у 40% - 50% пацієнтів, але пов’язана із серйозною захворюваністю та смертністю, необхідністю повторних та тривалих періодів госпіталізації та, як наслідок, погіршенням якості життя.
На закінчення залишається потреба у нових препаратах із новими механізмами дії. В даний час розробляється Езатіостат гідрохлорид (таблетки TLK199), проліки з аналогом глутатіону, для лікування цитопеній, пов’язаних із MDS або хіміотерапією. Езатіостат - це синтетичний трипептидний аналог глутатіону, який, як було показано, стимулює проліферацію мієлоїдних попередників. 19 Езатіостат метаболізується до TLK117. TLK117 вибірково зв'язується та інгібує глутатіон S-трансферазу P1-1 (GST P1-1), фермент, який надмірно експресується при багатьох ракових пухлинах людини. Відомо, що GST P1-1 зв'язується та інгібує Jun-N-кінцеву кіназу (JNK), ключовий регулятор клітинної проліферації, диференціації та апоптозу 20 (рис. 1). TLK117 сприяє дисоціації GST P1-1 від JNK, що призводить до активації JNK та подальшого сприяння росту та дозріванню гемопоетичних попередників у доклінічних моделях, одночасно сприяючи апоптозу в клітинних лініях лейкозу людини. Показано, що Езатіостат стимулює багатолінійну диференціацію гемопоетичних родоначальників in vitro та долає блок диференціації мієлобластів (неефективний мієлопоез) у клітинних лініях лейкемії. 19,21,22
Езатіостат HCl (TLK199). (1) Езатіостат потрапляє в клітину і гідролізується до відповідної кислоти. (2) Діацидна форма езатіостату пов'язується з GST P1-1 і порушує взаємодію GST P1-1 з JNK. (3) JNK активується фосфорилюванням і, в свою чергу, активує c-Jun. (4) c-Jun та інші регулятори сприяють транскрипції генів, що призводять до проліферації та диференціації нормальних гемопоетичних клітин або апоптозу злоякісних клітин. (5) Сигнальні шляхи активуються для сприяння росту та диференціації гематологічних попередників, які утворюють нейтрофіли, еритроцити та тромбоцити.
Езатіостат HCl (TLK199). (1) Езатіостат потрапляє в клітину і гідролізується до відповідної кислоти. (2) Діацидна форма езатіостату пов'язується з GST P1-1 і порушує взаємодію GST P1-1 з JNK. (3) JNK активується фосфорилюванням і, в свою чергу, активує c-Jun. (4) c-Jun та інші регулятори сприяють транскрипції генів, що призводять до проліферації та диференціації нормальних гемопоетичних клітин або апоптозу злоякісних клітин. (5) Сигнальні шляхи активуються для сприяння росту та диференціації гематологічних попередників, які утворюють нейтрофіли, еритроцити та тромбоцити.
-