Гастректомія рукава швидко посилює функцію острівців незалежно від маси тіла

Джонатан Д. Дурос

1 відділ ендокринології, Інститут молекулярної фізіології Дюка, Університет Дьюка, Дарем, Північна Кароліна, США.

Цзіньцзін Ніу

Софія Сдао

2 Медичний факультет, Відділ ендокринології, діабету та метаболізму, Університет Вісконсіна-Медісон, Медісон, Вісконсин, США.

Трілліан Грегг

2 Кафедра медицини, відділ ендокринології, діабету та метаболізму, Університет штату Вісконсін-Медісон, штат Медісон, штат Вісконсин, США.

Келсі Фішер-Веллман

Маніш Бхарадвай

3 Центр досліджень діабету, Медична школа Вейк-Фореста, Вінстон-Салем, Північна Кароліна, США.

Ентоні Моліна

3 Центр досліджень діабету, Медична школа Вейк-Фореста, Вінстон-Салем, Північна Кароліна, США.

Рамамані Арумугам

Маккензі Мартін

Енріко Петретто

4 Центр обчислювальної біології, медична школа Дюка-НУС, Сінгапур.

Метью Дж. Меррінс

Марк А. Герман

Дженні Тонг

Джонатан Кемпбелл

Девід Д’Алессіо

Пов’язані дані

Анотація

Вступ

У перші тижні-місяці після операції пацієнти з діабетом демонструють деяке відновлення гострої інсулінової реакції на внутрішньовенну (в/в) глюкозу (19–21), втрата якої є характерною рисою дисфункції острівців діабету (22). Раннє повернення гострої інсулінової відповіді не залежить від ваги і не залежить безпосередньо від інсулінотропних факторів з хірургічно модифікованої кишки, оскільки стимул β-клітин вводиться внутрішньо. Це спостереження свідчить про те, що баріатрична хірургія посилює функцію острівців таким чином, що не вимагає гострого введення з нейроендокринних джерел. Описані тут дослідження перевіряють гіпотезу про те, що VSG покращує толерантність до глюкози, посилюючи секрецію інсуліну. У цих дослідженнях ми порівнюємо мишей з VSG із штучним хірургічним контролем (PF-Sham) для оцінки секреції інсуліну in vivo та ex vivo незалежно від зміни маси тіла, потреби в інсуліні або калорійного балансу.

Результати

Передопераційні метаболічні параметри у мишей, що харчуються жирним харчуванням.

До хірургічного втручання для представницької когорти мишей на дієті з високим вмістом жиру (HFD; Дієти досліджень, каталог D12451, 45% ккал від ліпідів; n = 15) протягом 8 тижнів не відрізнялися між тваринами ні перед VSG, ні перед фальшивою операцією (додатковий малюнок 1A; додаткові матеріали, доступні в Інтернеті з цією статтею; https://doi.org/10.1172/jci.insight.126688DS1). Тварини досягли передопераційного БТ 36,5 ± 1,07 г, с

31% приросту ваги, що відбувся за останній тиждень перед операцією. Ми припускаємо, що це може бути пов’язано із переходом їжі за 2 дні до операції або накопиченим метаболічним стресом під час впливу HFD. Ні екскурсія глюкозою, ні концентрація циркулюючого інсуліну не відрізнялися між групами, виділеними для VSG або Sham хірургічного втручання під час передопераційної i.p. тести на толерантність до глюкози (IPGTT) або тести на толерантність до змішаного прийому їжі (MMTT; Додаткова фігура 1, B – E).

Секреція інсуліну in vivo посилюється VSG під час ентеральної доставки поживних речовин.

Схема експериментальної парадигми, наведеної на рисунку 1А. Протягом перших 2 тижнів після операції обидві групи програли

18% BW (7,46 ± 0,62 г; Рисунок 1B). BW та рівень глюкози в крові під час тестів на толерантність до інсуліну (показаний як відсоток вихідної глюкози; рис. 1C) не відрізнялися між групами, що вказувало на порівнянну чутливість до інсуліну між 2 групами. Однак 6-годинний рівень глюкози в крові натще значно зменшився у групі VSG на

63% відповідно; Малюнок 2, В та В). Секреція інсуліну (нг/мл) та екскурсія глюкозою (AUCIPGTT) були обернено корельованими під час IPGTT у групі VSG (r 2 = 0,21, P ≤ 0,01; Малюнок 2D), але не PF-Shams. Ці результати пропонують 2 важливі моменти. По-перше, β-клітини демонструють більшу чутливість до глюкози, яка частково не залежить від гострої стимуляції факторами, що походять з кишечника, після VSG. По-друге, посилена секреція інсуліну сприяє поліпшенню толерантності до глюкози, що спостерігається при застосуванні VSG.

(A – C) Глюкоза в крові та інтегрована AUC (A), циркулюючий інсулін (), а також співвідношення інсулін/глюкоза (C.) під час i.p. тест на толерантність до глюкози (PF-Sham, n = 14–29; VSG, n = 16–36). (D) Кореляція між секрецією інсуліну (нг/мл) та екскурсією глюкози (AUCIPGTT; PF-Sham, n = 50; VSG, n = 59) під час внутрішньовенного введення. тест на толерантність до глюкози. Тварини PF-Sham зображені чорними суцільними лініями або сірими колами; Тварини VSG зображені червоними пунктирними лініями або червоними колами. Дані представляють середнє значення ± SEM; * P # P Рисунок 3А); 459 між VSG та групою, що діє на підставі, за винятком випадків (AL-Sham; Рисунок 3B); та 38 між острівцями PF-Sham та AL-Sham (Малюнок 3C) (Бонферроні скориговано P Рисунок 3D). Ієрархічна кластеризація також відрізняла більшість AL-Sham від мишей PF-Sham. Аналіз основних компонентів (PCA) даних транскрипції показав статистично значуще відділення зразків VSG подалі від зразків AL- та PF-Sham вздовж осі першого головного компонента; ці поділи становили 73% дисперсії рівнів експресії генів острівців (рис. 3Е). Кіото-енциклопедія генів і геномів (KEGG) аналіз шляхів (https://www.genome.jp/kegg/pathway.html) генів, класифікованих за навантаженням PCA, показав значне збагачення декількох шляхів, включаючи секрецію інсуліну та Ca 2+ сигналізації (табл. 1). Ці дані ілюструють, що VSG швидко регулює експресію гена острівців таким чином, що відрізняється від обмеження калорійності або фальшивої хірургічної операції. Шляхи, виділені цим неупередженим аналізом, дозволяють припустити, що баріатрична хірургія може посилити секрецію інсуліну, змінюючи внутрішню функцію острівців, включаючи передачу сигналів Ca 2+.