Гіпоталамічне ожиріння після механізмів, діагностики та лікування краніофарингіоми

Роберт Х. Лустіг

1 Кафедра педіатрії Каліфорнійського університету Сан-Франциско, Сан-Франциско, Каліфорнія, США

Анотація

Ожиріння є частим ускладненням після терапії краніофарингіомою, яке зустрічається приблизно у 75% тих, хто вижив. Його збільшення ваги на відміну від звичайного ожиріння, оскільки воно відбувається навіть при обмеженні калорій, а спроби зміни способу життя марні для запобігання або лікування ожиріння. Патогенез цього стану включає нездатність трансдурувати аферентні гормональні сигнали ожиріння, фактично імітуючи стан голодування ЦНС. Еферентна симпатична активність падає, що призводить до нездужання та зменшення енергетичних витрат, а вагінальна активність збільшується, що призводить до посилення секреції інсуліну та адипогенезу. Втручання у спосіб життя по суті марне при цьому синдромі, який називають «ожирінням гіпоталамуса». Фармакологічне лікування також ускладнене, воно складається з адренергіків, що імітують симпатичну активність, або придушення секреції інсуліну октреотидом або тим і іншим. Останнім часом також проводились спроби баріатричної хірургії (шлунковий шунтування Roux-en-Y, лапароскопічне перев'язування шлунка, ваготомія стовбура) з різними результатами. Для пом’якшення ожиріння та його негативних наслідків потрібно раннє та інтенсивне лікування.

Вступ

Що стосується пухлин головного мозку, то переважають три закони нью-йоркської нерухомості: “Місцезнаходження, місце розташування”. Краніофарингіоми є менш проблемними для того, чим вони є, ніж для того, де вони є. Гіпоталамус, як і для більшості гормональних систем, є анатомічним центром регуляції периферичної енергії. Коли гіпоталамус пошкоджений, виникає синдром незворотного набору ваги. Цей синдром, який називають «гіпоталамічним ожирінням», спочатку описаний Бабінським (1900) та Фроліхом (1901) на рубежі ХХ століття, підтверджує «органічність» ожиріння. Гіпоталамічне ожиріння може виникнути через саму пухлину, операцію з її винищення або через подальшу променеву терапію (Bray, 1984; Lustig, 2002). Хоча ця супутня захворюваність зазвичай проявляється у дітей через підвищену частоту пухлин, локалізованих у задній ямці (Stahnke et al., 1984; Sorva, 1988; Pinto et al., 2000), дорослі можуть також демонструвати подібний приріст ваги після завершення терапії (Daousi et al., 2005). Краніофарингіома становить половину зареєстрованих випадків, причому інші пухлини задньої ямки, кожна з яких сприяє меншій кількості. Однак синдром також повідомлявся про випадки псевдопухлини головного мозку, травми та інфільтративні або запальні захворювання гіпоталамуса (Bray, 1984).

Фактори захворюваності та ризику

Гіпоталамічне ожиріння може виникнути у відповідь на будь-яке пошкодження гіпоталамуса. Більшість досліджень було проведено серед населення, що пережило гострий лімфобластний лейкоз (ALL) (Lustig, 2002; Rogers et al., 2005), в яких ожиріння може бути обумовлене кількома факторами, включаючи глюкокортикоїди та зміни активності. Тим не менш, більшість цих досліджень зафіксували аномальне збільшення ваги на висоту довгий час після припинення терапії пухлини, і багато з цих досліджень демонструють, що випромінювання черепа є важливим фактором ризику (Lustig, 2002).

Зовсім недавно Мюллер та співавт. (2011) відповідно оцінили дані довгострокових результатів у базі даних Kraniopharyngeom у Німеччині. У цьому аналізі передопераційне залучення гіпоталамуса було специфічно причетне до розвитку післяопераційного ожиріння гіпоталамуса, що знову вказує на те, що розташування пухлини є найважливішим фактором ризику ожиріння.

Шлях негативного зворотного зв'язку енергетичного балансу

Дослідження на тваринах, які розробляють шлях негативного зворотного балансу енергії, передбачали патогенез та симптоматику ожиріння гіпоталамуса. Це найкраще можна описати як “стійкість до органічного лептину”; тобто недостатність сигналізації лептину в аферентній руці через пошкодження гіпоталамуса; призводить до вегетативної дисфункції еферентного плеча, сприяючи неадекватним витратам енергії та надмірному накопиченню енергії.

Аферентна рука

І навпаки, натщесерце шлункова секреція греліну підвищена (Kamegai et al., 2000; Tschöp et al., 2000), тоді як рівень лептину, інсуліну та PYY низький, що призводить до стимуляції орексигенного шляху (NPY/AgRP) та антагонізм анорексигенного шляху (α-MSH/CART). Внаслідок цього відсутність анорексигенного тиску на MC4R призводить до підвищеної поведінки під час годування та енергоефективності (зі зниженим окисленням жиру) з метою накопичення енергетичного субстрату у вигляді жиру. Це досягається за допомогою передачі сигналу в еферентному шляху, що складається з симпатичної нервової системи (SNS) і блукаючого (див. Нижче).

Еферентна рука

З PVN і LHA, еферентні проекції синапсують у локусі кишкової клітини (LC), який контролює SNS; і в дорсальному руховому ядрі блукаючого (ДМВ), який контролює блукаючий нерв, головний вихід парасимпатичної нервової системи.

В енергетичному стані підвищений рівень лептину та інсуліну змушує анорексигенну руку активувати СНС (Muntzel et al., 1994; Vollenweider et al., 1995; Rahmouni et al., 2003). Стимуляція β2-адренергічних рецепторів SNS (Blaak et al., 1993) збільшує експресію численних генів в скелетних м’язах (Viguerie et al., 2004), які сприяють біогенезу мітохондрій, глікогенолізу, термогенезу та посиленню руху (Boss et та ін., 1999; Лоуелл і Шпігельман, 2000), всі пов'язані зі збільшенням витрат енергії (Collins et al., 1996). SNS також активує α2a- і α2c-адренорецептори на β-клітині, які стимулюють Gi та інгібують аденилциклазу, знижують цАМФ і підтримують калієві канали у відкритій конфігурації з негативним потенціалом мембрани спокою (Sharp, 1996), щоб зменшити секрецію інсуліну підшлункової залози і, таким чином, зменшити відкладення енергії в жировій тканині. Нарешті, активація SNS стимулює β3-адренергічний рецептор на адипоциті для сприяння ліполізу (Susulic et al., 1995). Ці координатні симпатичні події служать для зменшення експресії та секреції лептину в жировій тканині; таким чином, це утворює негативну петлю зворотного зв'язку з аферентною системою (рис.

Нейроендокринна регуляція енергетичного балансу. Аферентна система: нервові (наприклад, блукаюча) та гормональні (грелін, інсулін, лептин) сигнали генеруються з печінки, кишечника, підшлункової залози та жирової тканини. Крім того, розробляються норадреналін з локусу кірулею та серотонін (5-НТ) із серединного рафе. Ці сигнали ситості проти голоду та худорлявості проти вгодованості інтерпретуються у вентромедіальному гіпоталамусі (VMH). Потім ці сигнали інтегруються в паравентрикулярне ядро (PVN) та бічний гіпоталамус (LHA). Еферентна система: еферентні сигнали з цих областей, у свою чергу, стимулюють симпатичну нервову систему (СНС) витрачати енергію, активуючи β3-адренергічні рецептори та роз’єднуючи білки в адипоциті, виділяючи енергію у вигляді ліполізу, тепла або фізичної активності. І навпаки, парасимпатична нервова система (еферентна блукаюча) збільшує секрецію інсуліну, внаслідок чого відбувається адипогенез та накопичення енергії, а також підвищує чутливість до інсуліну через прямий вплив на жирову тканину (Lustig, 2006). Від видавничої групи Nature, з дозволу.

І навпаки, у стані голодування лептин та інсулін є низькими, що призводить до зниження тонусу СНС, зниження термогенезу скелетних м’язів та зменшення ліполізу жирової тканини. Крім того, LHA і PVN направляють еферентні проекції, розташовані в медіальному поздовжньому фасцикулюсі, до нерва DMV (Powley and Laughton, 1981). Уповільнюючи серцевий ритм, блукаючий зменшує споживання кисню в міокарді. Впливаючи на шлунково-кишковий тракт, блукаючий стимулює перистальтику та поглинання енергетичного субстрату. Впливаючи на адипоцит, блукаючий стимулює активність ліпопротеїнової ліпази для збільшення кліренсу енергетичного субстрату в жировій тканині (Boden and Hoeldtke, 2003). Нарешті, завдяки впливу на β-клітину (D'Alessio et al., 2001), блукаючий підсилює гіперсекрецію інсуліну після їжі у відповідь на прийом їжі, що сприяє відкладанню енергії в адипоциті (Rohner-Jeanrenaud and Jeanrenaud, 1985; Marin et al., 1988; Peles et al., 1995; Lustig, 2003). Надмірно активна блукаюча нейротрансмісія підвищує секрецію інсуліну за допомогою трьох різних, але перекриваючих механізмів (Gilon and Henquin, 2001; Рисунок Рисунок 2 2):