Глутамат і ГАМК в регуляції апетиту

Тереза ​​К. Дельгадо

1 Проміжна група метаболізму, Центр нейронаук та клітинної біології Коїмбри, Коїмбра, Португалія

Анотація

Регулювання апетиту: від периферії до гіпоталамуса

регуляції

Мозок інтегрує безліч периферійних сигналів для контролю апетиту. Периферичні фактори, що свідчать про довготривалий енергетичний статус всього тіла, виробляються жировою тканиною (лептин, адипонектин та резистин). З іншого боку, гострий орексигенний (+) греліновий сигнал (виробляється в кишечнику) та анорексигенний (-) сигнали, такі як пептид кишкових гормонів YY (PYY), оксинтомодулін (OXM), глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1 ) та холецистокінін (CCK), а гормони підшлункової залози [інсулін, глюкагон, амілін та поліпептид підшлункової залози (PP)] вказують на тривалий енергетичний статус.

Дослідження, що використовують або дискретні ураження в гіпоталамусі (15, 16), або хірургічне пересічення (17) нервових шляхів, показали, що центральна інтеграція периферійних сигналів відбувається переважно в гіпоталамусі. Гіпоталамус лежить поруч з трьома окружними шлуночковими органами, які є зонами, що дозволяють речовинам залишати мозок, не порушуючи гематоенцефалічний бар'єр (ВГБ), тим самим дозволяючи іншим речовинам, які не перетинають ВВВ, здійснювати свої дії в мозку (18). . В останні роки було виявлено кілька нейромедіаторів, які беруть участь у регуляції апетиту гіпоталамусу [див., Наприклад, огляди (19–, 22)]. Наріжний експеримент з ідентифікації потенційного нейромедіатора полягає у введенні відповідного агента в гіпоталамус або сусідній шлуночок тваринних моделей та виявленні швидкого збільшення або зменшення споживання їжі. Ці експерименти дозволили не тільки ідентифікувати та охарактеризувати кілька нейромедіаторів, які беруть участь у регуляції апетиту гіпоталамуса, але й точно відстежувати шляхи, що містять ці сигнальні молекули. Зазвичай нейромедіатори класифікуються на пептиди, амінокислоти та моноаміни.

Гіпоталамічна пептидергічна нейротрансмісія та регулювання апетиту

У дугоподібному ядрі гіпоталамуса два набори нейрональних популяцій, що експресують або орексигенні нейропептиди [нейропептид Y (NPY) і пов'язаний з Агуті пептид (AgRP)], або анорексигенні нейропептиди [про-опіомеланокортин (POMC) і кокаїн-трансфектамін-амфетамін (КОРЗИНА)] співіснують. Нейропептид Y синтезується в нейронах, розташованих у далеко вентромедіальному аспекті дугоподібного ядра гіпоталамуса. У гіпоталамусі NPY-експресуючі волокна виступають з дугоподібного ядра в паравентрикулярне ядро, де виділяється пептид (23). Таким чином, введення NPY у паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса призводить до стійкого та стійкого збільшення споживання їжі у гризунів (24), що, зрештою, при повторному введенні призводить до ожиріння (25). З іншого боку, опосередкована антитілами блокада дії NPY призводить до зменшення споживання їжі у голодуючих тварин (26). Оскільки популяції нейронів, що експресують NPY, локалізовані спільно з нейронами, що вивільняють AgRP, оптогенетична (27) або фармако-генетична (28) стимуляція нейронів, що експресують AgRP, також стимулює інтенсивне споживання їжі, тоді як генетична абляція (29, 30) або фармако-генетична гальмування (28) зменшує споживання їжі.

Нейрони, розташовані головним чином у вентролатеральному підрозділі дугоподібного ядра гіпоталамуса, містять як анорексигенний пептид CART, так і його попередник POMC. Оптогенетична стимуляція нейронів, що містять POMC, зменшує споживання їжі (27), тоді як генетична абляція клітин, що експресують POMC (31, 32), збільшує апетит та споживання їжі. Ген, що кодує POMC, породжує пептидні продукти, що перебувають у потоці, включаючи меланокортини [адренокортикотропний гормон (АКТГ), α-, β- та γ-меланоцитостимулюючі гормони (MSH) та β-ендорфін (33). Вивільнення пептиду α-MSH у паравентрикулярному ядрі гіпоталамусу потенційно зменшує споживання їжі через активацію рецепторів меланокортину, MC3R та MC4R. Навпаки, збільшення споживання їжі та ожиріння сприймаються як результат делеції MC3R (34) та MC4R (35). Підводячи підсумок, активація РОМС-експресуючих нейронів у дугоподібному ядрі гіпоталамусу викликає вивільнення α-MSH, який активує MC4R у паравентрикулярному ядрі, що призводить до пригніченого споживання їжі та збільшення енергетичних витрат. З іншого боку, стимуляція AgRP-експресуючих нейронів у дугоподібному ядрі гіпоталамусу вивільняє пептид AgRP, який антагонізує дію α-MSH на MC4R, збільшуючи тим самим споживання їжі.